甲状腺微小乳头状癌

　　用观察代替手术来处理低危PTMC的时代尚未到来

　　毫无疑问，2015版ATA甲状腺癌指南最大胆、最具有颠覆性、也最具争议性的更新就是关于“低危”甲状腺微小乳头状癌（PTMC）的推荐，指南推荐低危PTMC可以用严密观察代替手术治疗，如果肿瘤增大或发生转移再行手术治疗1 。

　　然而，这一违背肿瘤防治“三早”原则、如同说早期癌症可以不用治疗而是等发展到进展期以后再行手术治疗的观点，其引用的循证医学证据却极其单薄和粗略，并且在证据的选取上，有意或无意地忽视了许多相反的证据。

　　因此，笔者对2015版ATA指南引用的证据进行解读，并对其研究缺陷提出一些疑问。

　　日本Ito系列研究：研究设计、伦理及实践操作可行性的困惑点

　　对低危PTMC管理的推荐，2015版ATA指南引用的最重要的循证证据之一是2014年日本Kuma医院的Ito Y等报道的低危PTMC观察研究（以下简称Ito研究）2 。日本Kuma医院从1993年开始招募低危PTMC患者并对患者进行严密观察而非立刻手术，并分别于2003年、2010年和2014年陆续发表了观察结果2-4 。

　　1. 2014 Ito 研究未提及选择手术治疗和严密观察的 PTMC 患者比例

　　Ito等在2003年和2010年的结果报道中均提到了PTMC患者确诊后选择手术治疗和严密观察的比例分别为： 78% vs.22%3和76% vs.24%4 。这些数据提示符合观察方案的PTMC患者可能不到四分之一（文章中未描述选择手术或观察方案的原因，故无法判断部分患者选择手术治疗是否为因心理因素或病情需要）。然而2014年Ito研究结果中却未提到在入组时究竟确诊了多少例PTMC患者，故无法得知PTMC确诊后选择手术和严密观察的比例2 。这部分信息的缺失易模糊化低危PTMC和高危PTMC的区分，容易误导部分读者以为所有的PTMC均不用手术，亦未给读者一个交待，即如按照Ito研究的入排标准，低危PTMC究竟占PTMC的比例是多少则未知。

　　2. 2014 Ito 研究的入排标准和严谨的、高要求水准的临床研究尚有差距

　　Ito研究入排标准的评估不够准确或全面。原因分析如下：

　　① 对多数中央区淋巴结基本没有评估或难以准确评估。对于淋巴结转移的评估（见表1），Ito研究基本上只是评估了颈侧区的淋巴结，对中央区的淋巴结基本没有进行评估。尤其是用FNAB方法来评估可疑淋巴结是否有转移时，该研究基本上只针对颈侧区可疑淋巴结，而对可疑中央区淋巴结未进行FNAB。另外，当前对cN0也难以做到准确评估。2016年 cN0 PTMC荟萃分析研究提示cN0PTMC术后发现其淋巴结转移率达33%5 。

　　② Ito研究排除标准中提到的“FNAB提示恶性程度高”在原文中无明确定义。笔者亦查阅了细胞学检查相关文献，如何用细胞学检查来判断甲状腺乳头状癌、尤其是PTMC的恶性程度是高还是低，其实在当前并无标准。因此笔者认为该研究入排标准中通过FNAB判断PTMC恶性程度高低的标准，是一个空洞的、且没有具体内容的一项排除标准。

　　③ Ito研究入排标准考虑的因素过少。许多研究提示，影响甲状腺乳头状癌预后包括年龄、性别、甲状腺癌家族史、有无颈部放疗史、有无血管淋巴管侵犯及癌栓、有无腺内播散、多灶性、大小、位置和有无淋巴结和远处转移这些因素，而Ito研究的入排标准仅考虑了后三个因素，从临床研究角度来看该研究设计未免有失严谨。

　　鉴于上述分析，笔者认为，Ito研究的入排标准中，真正可以准确判断的只有肿瘤的大小和位置。而如果只凭这两个指标，即只要大小和位置符合以及颈侧区没有淋巴结转移的PTMC都可以入组进行观察，那该研究几乎会覆盖了多数的PTMC。然而，Ito在2003年和2010年的报道中提到，选择观察的PTMC占比仅为22%和24%，而Ito在2014年的报道中却未提到选择观察的PTMC占比是多少，这些前后矛盾或缺失的、但又非常重要的信息对于读者来说确实难以理解。

　　3.Ito研究中判断临床进展的标准并不合理亦违背了伦理原则。

　　Ito研究中对临床进展的定义是肿瘤直径增大≥12 mm或出现淋巴结转移，当患者在观察过程中发现临床进展时可以进行手术。这个定义其实并不合理亦违背了伦理原则。例如首诊时PTMC肿瘤直径为8或9 mm，在观察过程中如肿瘤直径增加到≥12 mm，则此时就已经不再是微小癌了。如果此时再给予患者手术治疗，无形中会增加了双重风险，即增加了肿瘤转移的风险和复发的风险。为什么这么说呢？如表2，我们可以从日本一项随访时间长达35年的大规模回顾性研究看到6 ，肿瘤直径6-10 mm者，其复发率为14%，显著比肿瘤直径1-5 mm 的复发风险高的多。

　　而对于淋巴结转移问题，我们亦能从表2看到，有淋巴结转移的患者其复发率高达39.5%！这些结果提示肿瘤大小和淋巴结转移对患者的预后是有显著影响的！而且既往的研究也都提示，肿瘤直径≤1 cm和肿瘤直径>1 cm 其淋巴结转移率和复发风险是不一样的。很显然，肿瘤直径>1 cm的PTC其预后不良的风险将会显著增加，此时再给予患者手术治疗的效果显然和肿瘤直径是8或9 mm时就给予处理的效果是不一样的，这个时候再给予处理，毫无疑问肯定会增加其复发风险和治疗的难度。

　　例如，在治疗上可能会需要扩大手术范围、给予131I治疗或深度的TSH抑制治疗，且会降低其治疗疗效。虽然Ito研究中提到，最终因疾病进展而进行手术治疗的患者其预后仍非常好。但我们要知道，Ito研究随访的时间尚短，尚未能知道其在后期长时间的随访会有什么样的结果。但在目前看来， 2008年Noguchi研究长达35年随访的结果更为可靠！因此，笔者认为Ito研究中判断临床进展的标准并不合理亦违背了伦理原则（可以类比的例子：让乳腺导管原位癌观察到浸润性癌再手术，或让本没有淋巴结转移的乳腺癌观察到有淋巴结转移再手术，显然有违伦理学原则。）。

　　4. Ito研究的患者管理在临床实践中难以执行

　　随访观察中，非常关键的一点是必须保证患者的高依从性。Ito研究中对选择严密观察的PTMC患者，随访时每年需进行甲状腺B超1～2次，该研究的随访脱落率为07 ，意味着6年随访率高达100%，这种情况估计在发达国家均难以做到，而在我国当前国情下几乎是不可能达到的！此外，Ito研究对可疑颈侧区淋巴结均需FNAB来确诊，对我国来说亦是一个巨大挑战。并且，如前所述，如何准确判断cN0在当前仍然是个难题。

　　与Ito研究不同的其他研究结果和观点

　　1. Ito研究和既往另一项随访时间更长的日本研究的结果差距巨大

　　2015版ATA指南在回顾PTMC相关文献时，仅引用了Ito和Sugitani两项前瞻性研究的结果，但没有引用另外一篇观察时间更长、病例数更多的日本回顾性研究，即发表于2008年的日本Noguchi大型回顾性研究6 。该研究共纳入2070 例PTMC患者，术后随访时间长达35年。结果发现：年龄>55岁的患者在术后30年随访后复发率高达40%，而在较年轻组，复发率为10%。该结果提示年龄较大者预后更差。然而在Ito研究中，在分析年龄因素时发现年纪较轻者（<40岁）增加疾病进展或复发的风险， 结论是年龄较大者更应选择严密观察。

　　Ito研究和Noguchi研究结果相反，对于此, 甲状腺领域著名学者Mazzaferri EL在比较了随访时间仅为5年左右的Ito研究和随访时间长达35年的Noguchi研究后给出了评论8 ，对于PTMC，需要更长随访时间，才能够得出相对准确的结果。而日本Noguchi的研究结果最终被2017版NCCN指南引用9 ，故笔者认为2017版NCCN指南提到的年龄较大者预后较差的观点更客观些。

　　2. Ito 研究结果和大量临床数据的差距巨大

　　Ito研究结果中最让人吃惊的是， PTMC患者在严密观察过程中其淋巴结转移率非常低，5年淋巴结转移率为1.7%，10年淋巴结转移率仅为3.8%2 。这个结果颠覆了我们的常识，因为在我们的临床实践中，即使是cN0 PTMC其中央区淋巴结的转移率亦有30%左右，故不得不说差距确实巨大。

　　为什么会有如此大的差距呢？Ito研究的平均随访时间仅75个月， 但我们都知道，甲状腺乳头状癌的疾病进展相对其他肿瘤来说较缓慢，通常约三分之二的复发患者其复发发生于术后十年内，而另外三分之一的复发患者其复发则发生在术后二三十年内。因此对于甲状腺乳头状癌的随访时间，不能用其他恶性肿瘤的标准，比如用说五年随访时间来做判定其预后标准。

　　3. Ito 研究结果和最新韩国Kwon H等发表的结果差距较大

　　2017年3月， 韩国Kwon H等发表了一个单中心回顾性PTMC研究10 。该研究共纳入192例PTMC患者, 随访至少1年以上，中位随访时间为30个月,患者每隔6～12个月随访超声一次，怀疑淋巴结转移时行FNAB。研究入选标准为确诊PTMC、没有立即行甲状腺手术治疗的患者，排除标准是：颈外侧淋巴结转移或远处转移；任何临床证据证明有甲状腺周围软组织或气管或喉返神经有侵犯；细针或粗针穿刺细胞学提示具有侵袭性。肿瘤增大或缩小定义为肿瘤最大直径增大或缩小≥3 mm。

　　结果发现，14%的患者出现肿瘤增大。另外，有24例患者其肿瘤体积增大>50%而且这些患者的最大肿瘤直径的增大没有>3 mm。这项韩国研究基本上复制了 Ito 研究的方法， 然而结果却与 Ito 研究结果不一样。

　　4. PTMC仍有一定的死亡比例

　　Ito研究中未发现有死亡的病例。而根据2015年美国一项共61523例的甲状腺癌患者回顾性研究提示，因甲状腺癌死亡的患者当中，PTMC占5.1%11 。2017年4月在JAMA上新发表的一篇纳入77276例甲状腺癌的Lim等的报道提示12 ，1994～2013年间甲状腺癌（PTMC患者共19943例）每年死亡率增加1.1%，其中，远处转移患者死亡率每年增加2.9%，而局限性及<2cm的甲状腺乳头状癌的死亡率亦呈增加趋势！

　　另外，对于甲状腺癌发病率现状，该研究结果提示：如按肿瘤分期归类来看，无转移甲状腺癌的发病率年均增长率为4.6%，有淋巴结转移甲状腺癌的发病率年均增长率4.3%，有远处转移甲状腺癌的发病率年均增长率为2.4%，TNM分期不明患者其年均增长则为1.8%；如按肿瘤大小来看发病率年均增长率如下： ≤1 cm者为9.3%，>1 to ≤2cm者为5.4%，>2 to ≤4cm者为4.5%，>4cm者为6.1%，不明大小者为1.8%。

　　按照Ito研究结果的推算，只有很少的PTMC会出现有转移或肿瘤进展的情况，而这些均与上述Lim等的结果有诸多矛盾。即这么多大于1 cm的肿瘤是从哪里来?这么多有转移的肿瘤是从哪里来?因此，Ito研究结果的确令人困惑。

　　众所周知，除了大小和位置以外，还有很多因素对PTMC的预后有重大的影响。显然一系列的研究都提示，年龄、肿瘤大小、位置、淋巴结转移、有无甲状腺外侵犯等对OS和DFS的影响都很大。如果让患者观察直至肿瘤大于1 cm或有淋巴结转移，就意味着肿瘤预后不良风险将会显著增加， 就是说其OS和DFS将会下降。因此，笔者疑惑采用这样的观察是否真的不会影响甲状腺癌整体治疗的预后。

　　来自良性甲状腺结节和其他原位癌的启示

　　1. 来自良性甲状腺结节的启示

　　关于PTMC中肿瘤增大的比例，也许我们可以通过分析良性甲状腺结节的自然史得到一些启示。2015年有一篇发表于JAMA杂志的题为“良性甲状腺结节自然史”的文献共纳入993例良性甲状腺结节患者13 ， 平均随访时间为5年，结节增大标准为两直径增大≥20%且增大至少2 mm以上。结果发现15.4%患者出现结节增大，有11.1%的结节（共1567个结节）出现增大。由此结果可反思，恶性甲状腺肿瘤其肿瘤增大的可能性比良性的结节的可能性还要小吗？

　　2. 来自其他原位癌的启示

　　从上述数据可知，乳腺原位癌、早期胃癌和宫颈上皮内瘤变的淋巴结转移率比PTMC的类似或更低，其复发率和死亡率亦很低。而且，乳腺导管内原位癌和宫颈内皮瘤变均做了很多研究，对其生物学特征的认识远较PTMC更清晰。但这些原位癌尚未有推荐不需要手术治疗的。