生命科学与医学领域概述系列：溶酶体功能概览

　　原标题：生命科学与医学领域概述系列：溶酶体功能概览

　　溶酶体功能概览

　　生命科学与医学

　　领域概述系列

　　正文

　　溶酶体作为细胞内重要的细胞器，除成熟的红细胞外，在所有的动物细胞中均有分布，参与了细胞内的多种生理过程并发挥重要作用。近期在cell上刊发的Snapshot：Lysosomal function[1]一文综述了溶酶体的相关功能，一起领略一下溶酶体的奇妙之处吧。

　　一、溶酶体作为细胞回收站

　　作为细胞的主要再循环细胞器，通过自噬和内吞作用运输失活的大分子、衰老的细胞器以及胞外物质等进入溶酶体内腔，经由溶酶体内50余种酸性水解酶进行降解，由此产生的分解产物通过特定的转运体或扩散途径循环到胞浆中实现再利用。

　　在降解回收的过程中有2个关键条件，其一是溶酶体的限制膜功能，它可以防止溶酶体水解酶泄漏到胞浆，并控制代谢物的流动和离子穿膜。溶酶体膜上的LAMP蛋白的高度糖基化增强了限制膜的屏障功能，另有许多通道形成蛋白共同控制着离子和代谢物的流动。溶酶体内部还含有腔内小泡，可发生脂质降解，腔内小泡的膜富含BMP，其带有的负电荷可与溶酶体脂肪酶的正电荷区域对接。其二是内腔的酸性属性，由V-ATPase维持。V-ATPase由位于胞质的ATP水解结构域和膜包被的质子通道组成。糖酵解可通过cAMP-PKA信号通路促进V-ATPase的组装，从而调控V-ATPase的活性。另外当感知到胞质偏酸时，STAT3可结合并激活ATP水解域从而提高质子泵送能力。V-ATPase介导的溶酶体酸化不仅作用于物质降解，同时对于细胞内的代谢也至关重要。

　　二、溶酶体作为代谢信号中枢

　　溶酶体作为代谢信号中枢，可感知营养物质和生长因子的可利用状态，通过mTORC1和AMPK两条信号通路对细胞代谢进行调节。当细胞内营养物质和生长因子充足时，Ragulator-RAGGTPase复合物招募胞质的mTORC1定位至溶酶体，随后被RHEB激活。Ragulator-RAG复合物的激活是营养依赖性的，并需要SLC38A9和V-ATPase的活性。当溶酶体内有精氨酸或胆固醇存在时，SLC38A9通过RAG鸟嘌呤核苷酸转换的机制促进mTORC1的募集。溶酶体激活mTORC1还需要RTK通路的参与，通过AKT和MAPKs抑制TSC的磷酸化从而激活RHEB。胞质中的氨基酸感知器以及嘌呤核苷酸和葡萄糖的可利用度，也参与了mTORC1活性的调节。mTORC1的激活会促进蛋白质、脂质、核苷酸的合成从而促进生长，同时抑制宏自噬和其他分解代谢途径。同时作为一种重要的反馈机制，mTORC1还会通过抑制TFEB或相关因子的磷酸化来抑制溶酶体的生物合成。

　　当营养缺乏时，mTORC1失活并从Ragulator-RAG复合物中解离，抑制合成代谢信号通路并通过钙调磷酸酶激活TFEB。葡萄糖饥饿时会引发由AMPK、LKB1、AXIN、醛缩酶、V-ATPase和Ragulator-RAG组成的溶酶体AMPK激活复合物的形成。正如万物有阴必有阳，与mTORC1相反，AMPK抑制多种合成代谢途径，同时促进脂解、糖酵解和大自噬，以恢复能量平衡。

　　细胞的能量状态和生长因子也调控着沿着微管的溶酶体运输。饥饿状态时会促进RAB7和动力蛋白介导的向微管组织中心的运动，而RTK信号通路通过从Ragulator-RAG复合体上释放BORC和ADP核糖化因子，使得溶酶体可以向细胞外围运动，在细胞外围的溶酶体通过胞吐作用可以促进细胞运动、侵袭、膜修复、抗原提呈或骨吸收。

　　

　　图1.不同能量状态下mTOR与AMPK通路[2](图源：Traffic 18, 2017,348-357）

　　三、溶酶体膜通透性

　　溶酶体膜损伤将导致内腔内容物泄漏至胞浆。根据细胞环境和损伤的严重程度，释放的组织蛋白酶和ROS可触发多种形式的细胞死亡，包括不激活caspase的溶酶体依赖性细胞死亡、通过蛋白水解酶激活促凋亡的BCL2家族成员BID和BAX从而导致的内源性caspase介导的细胞凋亡、通过炎症小体激活的和caspase-1介导的炎性白细胞介素的激活而导致的坏死或焦亡。此外，溶酶体膜通透性与铁死亡和衰老也相关。

　　溶酶体膜通透性改变不一定指向细胞死亡，严格的控制膜通透性改变也能发挥重要的生理功能。在哺乳动物细胞分裂的前中期，一些染色质近端的溶酶体可发生自主泄漏，之后组织蛋白酶B会切割组蛋白H3的一小部分和其他可能的底物，以确保后期染色体的准确分离。目前已知一些溶酶体亲和的去污剂、病毒侵入蛋白、微生物毒素都会在溶酶体膜上穿孔，活性氧、游离脂肪酸和脂质代谢物有可能参与介导膜穿孔，但具体的如何调控溶酶体发生泄漏的机制仍未明确。

　　溶酶体就像细胞内一个严格的控制中心，特立独行地维持着自己的酸度，同时精妙地调节着细胞内的营养平衡,对细胞的生长代谢与存活都具有重要意义。

　　参考文献

　　[1] Holland, L.K.K., Nielsen,I.O., Maeda, K. & Jaattela, M. Snap Shot: Lysosomal Functions. Cell 181, 748-748 e741 (2020).

　　[2] Yang, C. & Wang, X. Cellbiology in China: Focusing on the lysosome. Traffic18, 348-357 (2017).

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