缓冲晶体溶液与生理盐水对重症监护病房患者急性肾损伤的影响：SPLIT随机临床试验

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　　张步瑶   黄立   翻译   赵双平   校对

　　要点：生理盐水(0.9%氯化钠)是最常用的静脉输液；然而，它的使用可能与急性肾损伤(AKI)和死亡率增加有关。

　　目的：比较缓冲晶体与生理盐水对重症监护病房(ICU)患者肾脏并发症的影响。

　　设计与设置：2014年4月至2014年10月在新西兰4个ICU进行双盲、整群随机、双交叉试验。其中3个ICU是分别是普通内科和外科ICU；1个ICU以心胸和血管外科患者为主。

　　患者：所有住进ICU需要晶体液体治疗的患者都符合纳入条件。排除已确诊的需要肾脏替代治疗(RRT)的AKI患者。2278名符合条件的患者全部入选；接受缓冲晶体治疗的1162名患者中的1152名(99.1%)和接受生理盐水治疗的1116名患者中的1110名(99.5%)被分析。

　　干预措施：参与的ICU患者被分配一种隐蔽的研究液，或者是生理盐水，或者是缓冲晶体，用于交替进行为期7周的治疗。两个ICU开始使用一种液体，另外两个开始使用替代液体。发生了两次交叉，因此每个ICU在28周的研究中每种液体使用了两次。临床医生决定输液的速度和频率。

　　主要结果和测量指标：主要结果是AKI患者的比例(定义为血清肌酐水平至少增加2倍或血清肌酐水平增加≥3.96 mg/dL或每日增加≥0.5 mg/dL)；主要次要结果是使用RRT的发生率和住院死亡率。

　　结果：在缓冲晶体组中，1067例患者中有102例(9.6%)在入选后90天内发生AKI，而生理盐水组中1052例有94例(9.2%)发生AKI(绝对差异，0.4%[95%CI，?2.1%-2.9%]；相对危险度[RR]，1.04[95%CI，0.80-1.36]；P=0.77)。在缓冲晶体组中，1152名患者中38名患者(3.3%)接受了RRT治疗，而生理盐水组中1110中有38名患者(3.4%)接受了RRT治疗(绝对差异，?0.1%[95%CI，?1.6%-1.4%]；RR，0.96[95%CI，0.62-1.5]；P=0.91)。总体而言，晶体缓冲液组1152名患者中87名(7.6%)和生理盐水组1110名患者中95名(8.6%)在医院死亡(绝对差异，?1.0%[95%CI，?3.3%-1.2%]；RR，0.88[95%CI，0.67-1.17]；P=0.40)。

　　结论和结果：在ICU接受晶体液体治疗的患者中，与生理盐水相比，使用缓冲晶体并不能降低AKI的风险。还需要进一步的大型随机临床试验来评估高危人群的疗效，并衡量死亡率等临床结果。

　　 

　　      在重症监护病房(ICU)，静脉输液以增加血管内容量或维持水合作用是一种常见的干预措施，尽管输液的选择仍然存在争议。全球范围内，0.9%的氯化钠(生理盐水)是最常用的复苏液体。然而，尽管它被广泛使用，但新出现的数据为危重患者使用生理盐水的安全性提供了不确定性。

　　      最受关注的是生理盐水的高氯化物含量导致急性肾损伤(AKI)的假设。生理盐水的一种替代方案是一种电解质成分更接近于血浆的缓冲晶体溶液，如原型化合物乳酸钠溶液或专有的“缓冲”或“平衡”晶体溶液。

　　      观察数据表明，与生理盐水相比，缓冲晶体可能与AKI和死亡的风险降低有关。尽管生理盐水与缓冲晶体相比会恶化肾功能在生物学上是合理的，缓冲晶体在临床上相对生理盐水的优越性尚未在ICU中的广泛患者中进行随机试验评估。 

　　      因此，我们设计并进行了一项整群随机、双交叉研究，以确定在ICU接受治疗的不同人群中，缓冲晶体和生理盐水用于基于晶体的液体治疗的比较。我们研究的目的主要是确定特定液体类型对这一患者群体AKI发生的影响。

　　      管理委员会设计的试验得到了澳大利亚和新西兰重症监护学会临床试验小组(ANZICS CTG)的认可。该研究方案 (附录1中的试验方案)由新西兰北部B健康和残疾伦理委员会批准(12-NTB-57)。由于这项研究涉及对研究医院中常用的治疗方法进行系统评估，而且随机选择发生在参与的ICU层面，因此伦理委员会前瞻性地批准了一个“选择退出同意”的过程。因此，患者或他们的近亲被提供了关于这项研究的信息，并有机会选择不使用他们的数据。

　　      0.9%生理盐水与血浆-Lyte148(PL-148)用于ICU液体疗法(SPLIT)试验是一项前瞻性、多中心、盲法、整群随机、双交叉试验，在新西兰的4个三级ICU中进行。3个研究ICU是成人或混合(成人和儿童)普通内科和外科ICU，1个ICU以心胸和血管外科患者为主(附录2中的eMethods)。

　　      在研究招募完成之前，报告并公布了一个预定义的统计分析计划。统计分析在澳大利亚和新西兰重症监护研究中心进行。

　　      所有ICU患者均按临床指示接受晶体液体治疗，均符合纳入条件。终末期肾功能衰竭的患者，目前正在接受RRT，或预计在6小时内需要RRT的患者被排除在外。那些仅仅因为器官捐赠或姑息治疗而住进ICU的患者被排除在外，包括先前已被纳入条件的患者。

　　      在新西兰，有2种市售的缓冲晶体溶液：复合乳酸钠（Hartmann solution）和PL-148。在本研究中，我们选择PL-148作为盐水的比较物，因为在试验开始之前，PL-148在研究中心比Hartmann溶液更常用。其他考虑因素是Hartmann溶液中含有钙，因此与保存在基于柠檬酸盐的抗凝溶液中的血液制品不相容，并且Hartmann溶液比PL-148含有更多的氯化物。研究液的组成见附录2中的表1。

　　      参与研究的ICU被分配使用盲法研究液体(生理盐水或缓冲晶体)进行7周的交替治疗，初始液体由研究统计学家使用计算机生成的随机方法确定。两个ICU最初使用一种液体，另外两个最初使用替代液体。发生了两次交叉，使得每个ICU在28周的研究中使用了两次研究液体。适用于每个研究区块的研究液体被提供在1000毫升的袋子中，标有“液体A”或“液体B”。从宏观上看，研究的流体是无法区分的。在研究期间，研究人员和临床医生对液体分配的研究是盲目的。留在ICU超过1个或更多交叉周期的患者继续使用他们最初被分配到的液体。

　　      治疗临床医生决定了输液的速度和频率。如果可能，在ICU外进行的调查和程序中使用指定的研究液体进行晶体治疗。开放标记生理盐水和缓冲晶体溶液可用于任何一种液体有特定临床适应症的情况。其他液体或疗法的使用没有受到限制(附录2中的eMethods)。为了确定随访的持续时间，研究登记(时间零)被定义为第一次注射研究液体的时间。

　　      主要结果是AKI患者的比例，定义为损伤或更大程度的肾功能障碍(基于使用5级评分系统来评估风险、损伤、衰竭、丢失和终末期肾功能衰竭[RIFLE])，仅基于确定的血清肌酐阈值。RIFLE系统是一个经过验证的共识定义，它将患者分类为具有不同程度的AKI，简而言之，血清肌酐增加50%被标记为“风险”，血清肌酐翻倍被标记为“损伤”，血清肌酐增加三倍被标记为“失败”，持续性失败被标记为“丢失”，缺乏康复和需要长期透析被标记为“终末期”AKI。

　　      90天随访期内的次要结果是研究入选前立即测量的血清肌酐与ICU中血清肌酐峰值（Δ肌酐）之间的差异；RIFLE类别定义的AKI累积发病率；AKI的累积发病率仅在确定的血清肌酐阈值（肾脏疾病：改善的全球结局[KDIGO]标准）；在ICU中使用RRT和出院后RRT的要求；在ICU中启动RRT的迹象；需要机械通气的患者比例和持续时间；指数住院期间需要ICU再入院的患者比例；ICU和住院时间；以及ICU和院内全因死亡率和特定原因死亡率，在入选后90天进行审查。

　　      在5个预先定义的亚组对中检查了主要预后和住院死亡风险。这些分组基于急性生理学和慢性健康评估(APACHE)III-j入院诊断和计算的APACHE II疾病严重程度评分(范围从0-71，分数越高表明死亡风险增加)。这些分组包括以下每一项的存在或不存在：入院诊断为脓毒症、入院诊断为外伤并或不诊断为创伤性脑损伤、心脏外科入院诊断以及入选前APACHE II评分为25或更高。

　　      由于其整群随机、双交叉设计，本研究在特定时期内进行，没有固定的样本量。这项试验的部分目的是为了确定使用整群随机双交叉设计研究ICU液体疗法的可行性，由于没有既定的统计学方法来前瞻性地确定具有二元结果变量的整群随机双交叉研究的样本量，所以我们没有进行样本量计算。

　　      我们根据统计分析计划在意向治疗的基础上进行了所有分析，除非有说明，否则不计算缺失值。我们比较了使用相对危险度(RR)与95%CIs和χ2检验的二元结果。采用混合线性模型对连续结果进行比较，结果报告为差异或比率，CIS为95%。我们使用对数秩检验比较了从登记到第90天的生存期和需要RRT的患者比例，并以Kaplan-Meier曲线表示。用Wilcoxon秩和检验比较输液量。死因比较使用χ2检验或FISHER精确测试(在人数不多的情况下进行)。由于主要结果的缺失数据超过5%，因此我们根据统计分析计划进行了额外的敏感性分析，以说明极端情况下的情况。首先可以将所有缺失的患者被分配到AKI，其次将所有缺失的患者被分配到没有AKI。   

　　      对于预定义的亚组，我们使用主要分析中实施的相同方法评估主要结果和院内死亡率，并通过拟合治疗和亚组之间的相互作用来评估亚组对之间治疗效果的异质性。

　　      在研究结束时，要求每个研究中心的所有临床医生提供关于流体A是盐水还是缓冲晶体溶液的最佳猜测。正确猜测的临床医生比例以及通过改进的Wald方法计算的比例的95%CI。

　　      所有分析均使用SAS（SAS Institute）9.4版进行。0.05或更小的双面P值被认为是显着的。没有进行多重比较的调整；因此，次要结果应该被解释为探索性的。补充2中的eMethods概述了统计分析的其他详细信息。

　　      从2014年4月到2014年10月，2278名符合条件的患者全部入选，其中1162名患者被分配到缓冲晶体液组，1116名患者被分配到生理盐水组(图1)。在登记的患者中，缓冲液结晶组1162名患者中的1152名(99.1%)和生理盐水组1116名患者中的1110名(99.5%)被分析。这两组患者具有相似的基线特征(表1；附录2中的表2)。登记的患者的平均年龄约为60岁，其中约三分之二是男性。大多数患者是在择期手术后住进ICU的，最常见的是心血管手术，相对较少的患者有合并症。平均(SD)APACHE II病情严重程度评分：缓冲晶体液组为14.1(6.9)，生理盐水组为14.1(6.7)。

　　

　　

　　

　　      缓冲晶体组和生理盐水组接受相似体积的研究液体(缓冲晶体2000mL[1000-3500mL]与生理盐水2000mL[1000-3250mL]；P=0.63)，大多数液体在ICU的第一天注射(附录2中的eFigure 1和eFigure 2)。研究液体、开放标签盐水和缓冲晶体溶液、非研究液体和血液产品的用量显示在附录2的表3至表5中，以及在每个研究日接受这些液体的患者的比例。87名临床医生中有55名(63%)回答了这项调查，他们对A液是生理盐水还是缓冲晶体溶液提供了最好的猜测。其中，36名临床医生(66%[95%CI，52%-77%])正确猜测A液是缓冲晶体溶液。

　　      在缓冲晶体液组中，1067例患者中有102例(9.6%)在入选后90天内发生AKI，而生理盐水组中1025例有94例(9.2%)发生AKI(绝对差异，0.4%[95%CI，?2.1%-2.9%]；RR，1.04[95%CI，0.80-1.36]；P=0.77)(表2)。2262名患者中有170名(7.5%)丢失了主要预后数据。这要么是因为病历中没有基线血清肌酐，要么是因为ICU中没有测量血清肌酐。缓冲结晶组1152例患者中有19例(1.6%)和生理盐水组1110例患者中有18例(1.6%)血清肌酐基线缺失，ICU中缓冲晶体组1152例患者中有68例(5.9%)血清肌酐峰值缺失，1110例生理盐水组患者(6.1%)中有68例(5.9%)遗漏了峰值血肌酐。缺失数据极端情况下的敏感性分析并没有有意义地改变预后(附录2表6)。

　　

　　      在缓冲晶体液组和生理盐水组之间，在入选后90天RRT的概率没有显著差异(P=0.85)(图2)。然而，在AKI的治疗效果和研究设置之间存在显著的交互作用(P=0.05)(图3)。在任何预先定义的亚组中，治疗对AKI或衰竭的影响没有明显的异质性(图3)。接受缓冲晶体治疗的1152名患者中有38名(3.3%)和接受生理盐水治疗的1110名患者中有38名(3.4%)接受了RRT治疗(绝对差值，?0.1%[95%CI，?1.6%~1.4%]；RR，0.96[95%CI，0.62%~1.50%]；P=0.91)(表2)。两组之间启动RRT的适应症是相似的, 两组间的Δ肌酐、至第7天的每日血肌酐(图4)或基于RIFLE和KDIGO分类的AKI发生率(表2)没有显著差异。两组出院后均无患者需要RRT。

　　

　　

　　

　　      在服务利用率(ICU住院天数、住院天数、机械通气的使用或持续时间以及ICU再入院要求)方面，两组间没有显著差异(表2)。在90天的随访期内，在ICU或医院的死亡率或特定原因死亡率方面，两组间没有显著差异(附录2中的表7)。总体而言，缓冲液结晶组1152名患者中有87名(7.6%)和生理盐水组1110名患者中95名(8.6%)在医院死亡(绝对差异，?1.0%[95%CI，?3.3%至1.2%]；RR，0.88[95%CI，0.67至1.17]；P=0.40)(表2)。缓冲液结晶组和生理盐水组之间的存活概率没有显著差异(附录2中的图3)。在任何预先定义的亚组中，直到第90天，治疗对住院死亡率的影响都没有明显的异质性(见图4，附录2)。调整基线协变量后和嵌套在各个部位时，主要结果是相似的(附录2表8)。有1例报告的严重不良事件被现场首席调查员判断为可能与研究治疗有关。这一严重的不良事件发生在肾移植后住进ICU并被分配到缓冲晶体液组的患者身上。患者发展为乳酸酸中毒和进行性多器官衰竭，最终导致循环衰竭和死亡。尸检中没有确定具体的死因。

　　      在这项整群随机、双交叉试验中，在接受缓冲晶体或生理盐水进行晶体液体治疗的不同ICU患者中，在登记后90天内AKI或失败的主要结果没有显著差异。两个治疗组之间的关键次要结果，即RRT的使用没有显著差异；两个治疗组都没有患者在出院后需要RRT。治疗组之间的住院死亡率没有显著差异。

　　      我们的结果与一项对非手术脓毒症患者的回顾性研究是一致的，在这项研究中，平衡和不平衡晶体的使用与急性肾功能衰竭之间没有明显的联系。相反，我们的结果与先前的观察性队列研究不同，在该研究中，从单个ICU中去除富含氯的液体与降低AKI的发生率和减少对RRT的需求有关。然而，在这项研究中，白蛋白在治疗前后的使用有所不同，其中一种液体是合成的明胶胶体，其中一种已经停止使用。此前，使用明胶与脓毒症患者AKI的风险增加有关。一项对接受腹部大手术的患者进行的回顾性研究使用了多元逻辑回归和倾向评分，报告称，与缓冲晶体溶液相比，生理盐水与主要术后并发症的显著增加有关。尽管本研究没有显示肾脏并发症的风险显著增加，但与缓冲晶体溶液相比，使用生理盐水与需要透析的风险增加相关。

　　      与以前的观察性研究相比，我们的试验设计包含了许多降低偏倚风险的特征。我们在完成招募之前发布了我们的统计分析计划，以减轻分析偏差。研究流体仅标记为流体A和流体B，以减轻确定偏差。然而，尽管令人眼花缭乱，到研究结束时，三分之二的临床医生能够正确猜测指定的治疗方案。生理盐水的使用与高氯血症和代谢性酸中毒的发展有关，这些现象的发生可能会导致临床医生在一个疗程中正确地推断出哪种液体是哪种液体。虽然这可能潜在地导致了确证偏差，但我们没有发现治疗组之间的联合干预有任何重大差异。此外，因为我们的主要终点是从血清肌酐测量中得出的，所以不受观察者偏差的影响。虽然在特定治疗区块内将患者分配到A液或B液并未被掩盖，但选择偏倚的风险可以忽略不计，因为99.3%的符合条件的患者都被纳入研究并进行了分析。我们的研究是在新西兰的4个中心进行的，这可能会降低我们研究结果的外部有效性。然而，我们试验的一个显著特点是，所有住进ICU接受晶体液体治疗的患者都有资格参加研究，除了那些确诊为肾功能衰竭的患者，以及那些住进ICU进行姑息治疗的患者。我们的发现与使用缓冲晶体代替生理盐水进行晶体液体治疗所产生的AKI相对减少20%和相对增加36%之间的治疗效果是一致的。虽然我们证明了研究治疗和研究中心之间存在显著的相互作用，但我们并没有意识到治疗的任何差异或不同地点之间患者群体的差异，这可能是原因，并认为这最有可能是一种偶然的发现。

　　      我们研究最重要的局限是我们没有进行样本量计算。另一个限制是，超过90%的患者在入选前接触过静脉输液，而且大多数入选前的液体都是缓冲的晶体。虽然在治疗效果与急性肾损伤风险的估计点附近的顺式效应没有包括先前观察性研究所建议的大的治疗效应，但顺式效应是广泛的，这项探索性研究不排除对AKI有临床显著影响的可能性。此外，由于我们研究的是总体上AKI发病率较低的异质人群，我们的发现不排除在高危人群中使用缓冲晶体对肾脏产生显著有益或有害影响的可能性。虽然给患者的输液量很小，但它们与晶体与羟乙基淀粉试验(COST)中的输液量相似，该试验表明，在基线血清肌酐水平与我们相似的人群中，与生理盐水相比，危重患者使用羟乙基淀粉进行液体复苏显著增加了RRT使用量。

　　      我们的研究不排除与生理盐水相比，使用缓冲晶体溶液可以增加或降低住院死亡率的风险，这在临床上具有重要意义。我们研究了总体死亡率较低的危重患者的不同人群。然而，我们的数据与使用缓冲晶体而不是生理盐水引起的住院死亡率相对降低33%和相对增加17%之间的治疗效果是一致的。对住院死亡率降低12% RR的观察点估计(在5个预先定义的亚组对中没有显著差异)提供了新的信息，将为设计一项关键的随机临床试验提供新的信息，该试验旨在明确确定缓冲晶体溶液和生理盐水在需要静脉液体治疗的ICU患者中的相对安全性和有效性。

　　      在ICU接受晶体液体治疗的患者中，与生理盐水相比，使用缓冲晶体并不能降低AKI的风险。还需要进一步的大型随机临床试验来评估高危人群的疗效，并衡量死亡率等临床结果。

　　

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