SAE报告伦理递交，你报对了吗？

　　原标题：SAE报告伦理递交，你报对了吗？

　　

　　

　　金玉其质

　　在临床研究中，严重不良事件报告是保证受试者安全性的重要手段，既关系到研究者的利益，也关系到试验干预措施的安全性评价。本文从伦理审查的角度对临床研究中严重不良事件报告的有关要求进行梳理，对于报告过程中经常出现的问题进行探讨，旨在为临床研究者提供严重不良事件报告的基础性信息并提出常见问题的改进建议，提高报告的规范性，保护受试者安全。

　　3589字 | 5分钟阅读

　　Keywords：Clinical trial／Drug toxicity／Ethics committees

　　

　　严重不良事件(serious adverse event，SAE)报告是临床研究中保护受试者安全的重要措施，也是评价干预措施安全性的重要数据。在国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁布的《药物临床试验质量管理规范》(简称GCP)(2003)以及ICH GCP中皆要求临床试验中发生的SAE要在规定时间内做出报告并记录在案，且及时报告药品监管部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会。我们在临床研究伦理审查过程中发现，很多临床研究尤其是研究者发起的临床研究中，SAE报告经常存在一些问题或不规范之处。因此，本文从伦理审查的角度对临床研究中SAE报告的有关要求进行梳理，对于报告过程中经常出现的问题进行探讨，旨在为临床研究者提供SAE报告的基础性信息并提出常见问题的改进建议，提高报告的规范性，同时起到保护受试者的目的。

　　

　　SAE的定义

　　在我国颁布的GCP中将SAE定义为临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。因此，SAE 的定义是相对明确的，即出现以上的情况均应该报送伦理委员会。但是在实际的操作过程中发现，如果研究病种本身为危重疾病或是反复住院的疾病，那么报送的SAE数量和频率都会增加，一方面加重研究者的工作量；另一方面也会干扰伦理委员会对SAE审查结论的判断。因此，研究者在制定方案时，需要在阐明SAE定义的同时，针对特定研究病种的实际情况，制定更加详细具体的可操作性的说明。当然，这个研究方案也需要经过伦理委员会的批准才能实施。药品监管部门也可在制定SAE报送范围时考虑这些情况。

　　SAE报告的要求

　　根据试验药物的临床研究阶段不同，报送的要求也有所区别。如属于上市前的药物，CFDA2007年公布的《药品注册管理办法》第41条“临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24h内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告”。如属于上市后的药物，根据原卫生部2011年《药品不良反应报告和监测管理办法》第21条“药品生产、经营企业和医疗机构发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在15d内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在30d内报告。有随访信息的，应当及时报告”。报送内容可以根据不同要求分别填写相应的表格，具体可在国家药品不良反应监测中心网站下载。各机构伦理委员会也可能在符合国家政策法规要求的基础上，根据自身情况要求不同的报送时限和内容。

　　

　　SAE报告存在的问题

　　伦理委员会对SAE进行及时和实质性的审查对于受试者的保护意义重大，是伦理审查关注的重点内容。我们在研究者提交SAE报告及伦理审查过程中，经常发现以下问题，具体如下。

　　1. 研究方案中缺乏SAE的风险预判、防控机制及处理报告程序

　　伦理审查的目的是保护受试者的权益和安全，其核心在于风险获益的评估，使科学和伦理在医学研究中达到最高质量。因此研究风险的高低及是否采取了风险最小化有效措施，是伦理审查的主要内容。临床研究者在研究方案制定时经常将重点放在方案的具体实施上，忽略了不良事件尤其是SAE的相关内容的制定，比如预期SAE种类，SAE风险最小化的措施，包括SAE的医疗计划、揭盲程序、中止研究的规定、报告程序等。

　　2. SAE漏报及提交时间的滞后

　　虽然国家对SAE的报告有了明确的报送范围和时间，但是由于临床医生工作时间繁忙不能及时随访，或研究者访视时咨询不够到位或不够细致，或受试者理解或 回答存在偏倚，经常出现漏报或获知患者SAE的时间滞后的情况。SAE的漏报会导致部分风险信号难以被及时发现和预警。伦理委员会也不能够及时获取信息做出审查，从而增加受试者的潜在研究风险。

　　3. 未能定期向伦理委员会递交分中心的SAE报告

　　临床研究经常涉及多个分中心。根据我国GCP第40条的要求，研究者需要将SAE同时向涉及同一药物临床试验的其他研究者通报。因此负责单位需要注意收集各中心SAE的情况，定期向研究者和伦理委员会汇报。相较于新药临床试验而言，研究者发起的临床研究，因为人力紧张的问题，在这方面经常做得不够规范，影响临床研究者或伦理委员会对整个临床试验药物安全性的判断。

　　4. 未及时提交SAE随访和总结报告

　　根据《药品不良反应报告和监测管理办法》(2011)第21条“有随访信息的，应当及时报告”。但是目前很多研究者缺乏递交SAE随访和总结报告的意识，大部分仅提交首次报告。

　　5. 未说明SAE与用药关系的判断依据

　　SAE与研究药物的因果关系判断是SAE报告的重点也是难点。对于伦理审查来说也是重点关注的内容。因此各临床研究者在递交SAE报告时，应该详细叙述SAE与用药关系的判断依据，以方便伦理审查结论的判断。具体的判断方法有很多种，常见的有Karch和Lasagna评价方法，我国原卫生部药品不良反应监测中心拟定的方法，即是在此方法基础上发展而来。目前我国《药品不良反应报告和监测工作手册》中的关联性评价共分为“肯定”、“很可能”、“可能”、“可能无关”、“待评价”和“无法评价”6个级别。ADR因果判定方法也可参照国家不良反应监测中心2005版《药品ADR/事件报告表》中ADR/事件原则分析项和因果关系判定关联性评价表格进行判断。

　　6. SAE报告内容填写不完整或描述不详细

　　SAE报告内容一般包括项目基本信息情况、受试者信息(姓名缩写、出生日期、性别等)、不良事件情况(分类、发生时间、与干预措施因果关系判断)、采取的措施、不良事件的转归、患者合并用药和基础疾病情况、是否破盲以及详细事件的描述等。临床研究者在报告中经常填写不完整、不详细，尤其是SAE事件的描述。此部分一般需要描述不良事件的发生情况、处理及其原因分析等。临床研究者填写时经常仅限于不良事件本身的描述。而患者的基本情况，既往情况，相关的实验室检查，试验药物的使用时间、使用量等与SAE发生原因相关的要素经常缺失，导致在伦理审查时不能够有充分的信息判断SAE的发生原因，而影响伦理审查结果的及时性和准确性。

　　

　　对策与建议

　　综合考虑以上出现的问题，可能与临床研究者对国家相关政策法规不熟悉，未意识到SAE报告的重要性，在制定研究方案时也对SAE报告程序缺乏详细说明所致。

　　1. 完善制度，加强培训

　　完善SAE报告制度，加强对研究者SAE报告知识的培训，提高对SAE报告重要性的认识。医疗机构有关部门如GCP机构办公室、科研部门、伦理委员会等需要建立完善的SAE报告制度、处理和随访制度等，使临床研究者在出现SAE时有章可循，有据可查。另一方面可以利用临床研究者GCP培训或继续教育培训的机会，定期开展SAE及其报告的相关知识和标准操作规程的培训，包括报告的内容、要求、时限、如何进行与用药因果关系的判断等，不断强化研究者的安全意识。

　　2. 完善伦理审查过程管理

　　伦理委员会在审查研究方案时，提醒或协助研究者完善不良事件风险预判和防控。在接收材料时，加强对SAE报告质量的审核，保证报告填写的完整、准确。同时也要建立SAE的跟踪审查机制，保证受试者的研究安全，降低研究风险。

　　3. 实现研究全过程的管理和质控

　　研究者在临床研究的各个阶段实现对SAE报告的管理和质控。首先在研究开始阶段，需要在制定方案时综合考虑多种情况。在符合国家规定的基础上根据特定 的研究病种和研究项目制定可操作性的SAE报告的标准操作规程，包括报告的范围、报告人、报告的流程、结果的随访、分中心定期SAE通报等。在课题的启动前对相关人员进行临床试验方案的培训，保证研究者熟悉SAE报告和处理程序，了解该试验可能出现的不良事件的类型。对于多中心临床研究，特别是涉及风险较大，最好能成立数据安全监查部门，负责接收各个中心发生的不良事件信息，进行总体的分析和考虑，这样可以做出更为客观科学的判断。其次在研究实施阶段，安排专人按时随访受试者，避免出现漏报的情况。出现SAE后迅速处理，及时递交首次和随访报告。定期联系分中心汇总通报SAE，将SAE及时传达至主要研究者及伦理委员会。在实施质控中，将SAE的报告纳入临床研究项目质控的重点内容，定期反馈SAE报告的问题。

　　在临床研究过程中，受试者安全性是首位的。SAE报告是保证受试者安全性的重要手段，既关系到研究者的研究安全利益，也关系到试验干预措施的安全性评价。临床研究者应该重视SAE的报告，严格遵从国家、机构或伦理委员会的有关规定，从方案制定到研究实施全面考虑，重点监管。各机构的相关部门也要完善SAE报告制度，通过对研究者的培训，强化SAE报告的重要性，最大限度的保护受试者。

　　

　　作者：李晓彦，张茜，刘赛男，

　　梁伟雄，刘军(广州中医药大学第二临床医学院/广东省中医院)

　　选自：《从伦理审查的角度看临床研究中严重不良事件报告的问题和对策》中国新药与临床杂志 2017年7月 第36卷 第7期

　　

　　

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