武汉协和医院发表新冠肺炎新研究：四大因素致肝损伤

　　新冠肺炎的病例除发热、胸闷、咳嗽等呼吸系统症状外，也伴随不同程度的肝损伤。随着病例的累积，与新冠肺炎相关的大量肝损伤案例也开始引发越来越多的关注。2月20日，《中华肝病杂志》刊发了通讯作者为华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科杨玲的论文：《新型冠状病毒肺炎相关肝损伤：病因分析及治疗策略》。

　　论文分析，导致新冠肺炎肝损伤的主要有四大原因，分别是：一、免疫损伤；二、药物因素；三、全身炎症；四、缺血缺氧再灌注损伤。

　　事实上，顶级医学期刊《柳叶刀》于北京时间1月30日发表的99例新冠肺炎病例中便已关注到这一问题。论文提到，重症监护病房患者的肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBil）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）明显高于非重症监护病房患者。同时，新冠肺炎患者以肝损伤为首发表现非常少见，而继发性肝损伤更多见。

　　《新型冠状病毒肺炎相关肝损伤：病因分析及治疗策略》提及，新冠肺炎危重症患者主要表现为多器官功能衰竭，肝脏作为受损器官之一，也常常会累及。临床特征上轻症患者肝功能损伤不明显，重症患者以ALT、AST、LDH轻度升高为主，黄疸少见，低白蛋白血症较多，或伴有PT延长，仅在死亡的少部分病例中可见黄疸。在新冠肺炎患者中胆管损伤的标志物碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高幅度不大。从临床资料看，目前主要是伴有糖尿病、高血压的新冠肺炎危重症患者中容易出现继发性肝损伤的比例高。

　　论文首先探讨了免疫损伤问题。新冠病毒主要通过人血管紧张素转化酶2（ACE2）进入细胞。肺泡2型细胞高表达ACE2，因此肺成为新冠病毒主要靶向器官。研究发现，人类胆管上皮细胞特异表达ACE2，比肝细胞高20倍，提示新冠病毒感染可能会导致胆管上皮细胞损伤。但新冠肺炎患者的临床资料显示，代表胆管损伤的生物化学标志物ALP、GGT并无显著升高。结合这类危重症患者伴有心肺功能不全、肾功能损伤以及凝血功能障碍等其他并发症，论文作者们考虑新冠肺炎患者的肝功能指标异常更主要是由于药物、全身炎症反应以及多器官功能障碍所致的继发性肝损伤，而非病毒本身导致的肝损伤。

　　在药物反应方面，论文作者表示，以发热为主要表现，在病程中不少患者有使用退热药物的病史，这类药物大多含有对乙酰氨基酚，是公认的引起肝损伤的常见药物。此外，尽管新冠肺炎目前没有明确有效的抗病毒治疗药物，但临床实际中不少患者都试用了奥司他韦、阿比多尔、洛匹那韦、利托那韦等抗病毒药物，而这类药物说明书都标明了存在肝功能损害等不良反应。

　　作者表示，这提示在应用抗病毒药物治疗新冠肺炎危重症过程中，药物性肝损伤也需要引起高度重视。

　　值得注意的是，此前备受关注的“炎症风暴”也是相关肝损伤的重要因素之一。

　　作者表示，临床可见到一些新冠肺炎患者，早期发病并不凶险，但是后期会突然出现恶化，很快进入多器官功能衰竭状态。这与病毒感染激活了机体天然免疫与细胞免疫密切相关，一方面病毒可直接导致Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)等炎症信号与杀伤性T淋巴细胞活化，尤其是T淋巴细胞会对受感染的机体细胞进行消灭，导致受感染细胞凋亡、坏死及T淋巴细胞耗竭，死亡的受感染细胞释放的损伤相关模式分子（DAMPs），如细胞DNA片段、活性氧、高迁移率族蛋白B1、脂质代谢产物等，进一步活化TLRs等炎症信号，同时T淋巴细胞耗竭后不能控制病毒与细菌感染，进一步大量激活TLRs等炎症信号通路，导致巨噬细胞活化、中性粒细胞募集等继发炎症反应，释放大量炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）、白介素-18（IL-18）等，导致急性呼吸窘迫综合征、SIRS，诱发机体缺氧，导致更多细胞损伤、坏死，如此恶性循环，不仅导致肺损伤，也可引起肝脏、心肌、肾脏等多器官损伤。

　　最后，是关于缺血缺氧再灌注损伤。作者们表示，前期的研究发现在肝移植标本、肝缺血缺氧的体内与体外模型中都可见缺血缺氧导致的肝细胞死亡与炎症细胞浸润。提示在休克、缺氧条件下肝细胞内氧剥夺、脂质聚集、糖原消耗与三磷酸腺苷耗竭，细胞生存信号被抑制，均可快速导致肝细胞死亡。随着活性氧的不断增加，活性氧及其过氧化产物作为第二信使，启动和激活了对氧化还原敏感的转录因子，进一步启动多种促炎因子的释放继而导致肝脏损伤。

　　作者们呼吁，一线医务人员需要关注新冠患者的肝功能，对伴有基础肝病的患者，一方面要注意原有基础肝病的病情变化，另一方面又要结合新冠带来的病理生理改变，仔细甄别肝损伤的病因，在积极治疗原发病的基础上，同时选择合理措施进行护肝治疗，减少肝损伤。

　　从统计来看，新型冠状病毒肺炎重症（危重症）占确诊病人比例在10%左右，整体不高。许多新冠病人有的早期发病并不非常凶险，但后期突然会有一个加速，病人很快进入一种多器官功能衰竭的状态，这是一种“炎症风暴”，它是新冠肺炎患者向重症和危重症发展的重要因素。理清“炎症风暴”的发生原因，有利于临床救治。

　　新冠状病毒从呼吸道感染人体后，首先在肺上皮细胞通过ACE2受体进入细胞，然后在细胞中增殖，病毒通过出芽或裂解细胞的方式释放到细胞周围和血液中，出现第一次病毒血症，在此阶段可以从血液中检测到病毒核酸和完整的病毒颗粒，这个时间大约5-7天。此时机体会产生IgM抗体，这种早期抗体可能不是中和抗体，它们形成的病毒抗原-抗体复合物被巨噬细胞或树突细胞吞噬，病毒的蛋白衣壳在细胞中被溶酶体酶溶解，释放出RNA，并大量复制，最终产生更多的病毒，这就是抗体依赖性增强作用（antibody dependent enhancement，ADE），已证明许多病毒，如登革热病毒、丙肝病毒、HIV、埃博拉病毒等感染后都会出现ADE现象。如果此时机体产生强大的中和抗体，足以中和病毒，患者的病情趋于好转并痊愈；而大约10%的患者，由于不同的原因，不能形成中和抗体或中和抗体不足，不能有效的清除病毒，机体会启动细胞免疫反应来清除病毒。细胞免疫反应是由激活的T淋巴细胞来完成的，与体液免疫浆细胞产生的针对病毒的特异性抗体不同，T淋巴细胞是通过释放细胞因子来清除病毒的，而细胞因子没有特异性的，不仅可以清除病毒，也可能对机体造成损伤。在病毒被局限在肺上皮细胞时，特异性T淋巴细胞游走到含病毒的细胞周围，释放细胞因子，清除含病毒的细胞，只会对肺组织产生可控的损伤。但当病毒在血液中和组织细胞中大量出现时，可激活强烈的T淋巴细胞反应，产生大量的细胞因子，出现所谓的 “细胞因子风暴”，并迅速发展为 “炎症风暴”，造成机体的严重损伤，甚至死亡。埃博拉病毒感染时，80%以上的患者会产生“细胞因子风暴”，所以死亡率很高；而登革热病毒感染时，只有少数患者出现登革热-休克综合症（DGF-DSS），死亡率低。

　　对“炎症风暴”治疗的措施是应用糖皮质激素抑制炎症反应，降低炎症对机体的损伤。由于糖皮质激素的副作用，使激素不能提前介入治疗。魏海明团队和徐晓玲团队将可以阻断白介素6通路的，临床上用于治疗风湿性疾病的药物“托珠单抗”用于14例新冠肺炎患者（重症9例、危重2例），其中11例持续发热。采用“托珠单抗+常规治疗”的新治疗方案治疗后，11例发热患者体温全部降至正常，至报道是仍然稳定，最长已经持续7天。说明抑制炎症反应的药物都有治疗新冠肺炎重症患者的作用。

　　我们知道，机体内不论什么原因造成的炎症大多数都与噬中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、噬碱性粒细胞和血小板有关，它们合成或储存炎症介质，如组胺、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素、白三烯、血小板活化因子等，最终引起机体发热、疼痛和炎症。非甾体抗炎药(NSAID)具有解热、镇痛和抗炎的作用，广泛作为临床上高热性疾病降体温、各种轻、中度疼痛的止痛药和抗各种炎症的药物，效果良好。其药理机制是抑制环氧化酶2的活性，减少前列腺素的合成，达到解热、镇痛和抗炎的作用。非甾体抗炎药物，由于结构上的差异，有的解热效果突出，有的止痛作用强，有的益于抗炎。

　　从药理机制看糖皮质激素和托珠单抗是在引起炎症的上游和中游阶段抑制炎症反应的药物，糖皮质激素是作用最强，且无条件的抗炎症药物，但副作用也很明显。托珠单抗虽有效，但价格昂贵。而非甾体抗炎药物是作用于引起炎症下游的药物，短期服用副作用不大。临床上抗风湿性疾病的药物双氯芬酸钠和具有预防血栓形成的阿司匹林都可长期服用。

　　《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中仍然没有把非甾体抗炎药物列为治疗性药物，笔者建议对新冠肺炎轻症转重症的患者使用非甾体抗炎药。

　　图1膜磷脂的代谢途径

　　作者简介：

　　田晋红，男，1958年出生，现61岁，西南大学药学院退休教师，职称，副教授。现在四川工业科技技术学院护理学院任教。

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