ARB(沙坦类)降压药究竟是新冠病毒的克星还是帮凶?

栏目:热点资讯  时间:2020-02-17
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  原创 孔令秋 孔较瘦

  网络上,新型冠状病毒肺炎患者的血压管理中,关于ACEI/ARB类药物的推荐,分为两大截然不同的阵营。有人认为,ACEI/ARB类药物可以提高肺部ACE2的水平,从而为病毒大开方便之门;另外一方观点则认为这类药物,可减轻肺部和心血管损伤。

  从辩证的角度而言,如果在一个事情上有截然相反的观点,那最少有一方是错误的,今天我们来梳理一下这个问题,为大家提供参考。限于篇幅,我们只讨论ARB。

  想要弄清楚这个观点,需要明白以下几个问题:

  冠状病毒是如何感染人体的?

  RAAS中各环节间的相互关系?

  ACE2的水平变化对人体的影响?

  使用ARB对冠状病毒感染的影响?

  新型冠状病毒是如何感染人体的?

  新型冠状病毒和SARS病毒类似,其差异主要在四个蛋白质上,而Spike蛋白和SARS病毒的Spike蛋白高度相似,二者的差异仅有4个氨基酸。Spike蛋白就是冠状病毒包膜上的那些让病毒看上去像皇冠一样的刺突。这些刺突长着不单单是为了帅气,更主要是帮助病毒和宿主细胞膜上的跨膜受体蛋白质结合,从而帮助自己进入宿主的细胞内部。

  电镜下的新型冠状病毒

  生物信息学分析显示,新型冠状病毒的Spike蛋白上的氨基酸变化似乎没有影响S-蛋白与受体ACE-2蛋白的相互作用。

  我们有理由相信新型冠状病毒就是通过Spike蛋白与ACE-2蛋白的结合介导进入细胞内部。所以,基本可以认为两个病毒的Spike蛋白引发的效果是相似的,造成急性肺损伤的信号通路如下图所示:

  从上图可以看出,冠状病毒导致的肺损伤,RAAS在其中起非常重要的介导作用。有研究表明,在野生型和基因敲除小鼠动物实验中,感染SARS病毒以后,ACE2的蛋白水平明显下降,但是对ACE没有什么影响。

  同时,SARS病毒感染以及SARS病毒的Spike蛋白都可以降低ACE2蛋白的表达,并且导致体内的急性肺衰竭。

  RAAS中各环节的相互关系

  ACE2蛋白是一类跨膜的糖蛋白,在心脏、肾脏、睾丸、胃肠道等多个组织中都有表达。

  ACE2的编码基因有一个非常著名的同源基因ACE。后者是一种血管紧张素转换酶,可以将血管紧张素I转换为有活性的血管紧张素II,从而升高血压。而ACE2的作用则是将血管紧张素I转换成血管扩张剂的形式,进而拮抗血管紧张素的升血压作用。

  因此ACE2的作用与ACE截然不同,两者共同协调起到平衡血压的作用。

  在高血压患者中,发现ACE2的表达量降低。诸多研究表明ACE2在缺血性组织内可能被诱导表达,心肌梗死和心脏移植的模型鼠中,ACE2表达明显升高。

  ACE2的水平变化对人体的影响

  上文已提及,RAAS系统中,ACE升血压,ACE2降血压。高血压患者中的ACE2表达量降低,因此ACE2降血压的能力下降。新型冠状病毒感染肺部后,会导致肺部ACE2蛋白数量和功能进一步降低,并引发急性肺衰竭。

  高血压病人本身就会有ACE2蛋白的表达量降低,如果受到新型冠状病毒的感染就可能会引发更严重的肺衰竭。40%以上的重症患者和病故患者,都有高血压病史,这也证实了病毒与ACE2的关系。但是他们的死亡率高不能归因于使用RAAS阻断剂。

  最大的原因,是这些患者基础状态本身就很差: 高龄且往往合并多种慢性病。

  动物实验中,冠状病毒感染后,心肌组织内的ACE2的表达也是降低的,约1/3受感染心肌中发现了SARS病毒RNA,同时受损心肌中ACE2的表达也降低。

  有趣的是ACE2基因定位在X染色体上。这就导致男性的ACE2含量天生比女性少一半(男性只有一条X染色体,女性却有两条)。

  如果把ACE2视作好基因,那么可以这样理解,大家一起出来混社会,男性带一杆枪,女性带两杆枪,那么女性在面对疾病和病毒时会有更大的优势。

  按照SARS时的数据,排除干扰因素的影响(比如20%的医护患者中有75%都为女性),SARS时男性在发病人数和死亡人数中的占比都要多于女性。

  那么问题来了,使用ARB之后,肺部和损伤心肌组织中,ACE2反馈性表达上升,这一作用究竟是增加病毒感染,还有有助于减轻肺部/心肌炎症损伤呢?

  使用ARB对冠状病毒感染的影响?

  目前我们没办法进行临床试验进行验证,但之前的一些动物实验可能会提供一些参考。有研究者报道肾素-血管紧张素类抑制剂可以缓解肺衰竭,这提供了病人给药的一个思路。

  先说明下面这个实验的原理,使用SARS病毒Spike蛋白的一个片段Spike-Fc来模拟病毒对ACE2蛋白的下调作用。从实验结果可以看到Spike-Fc可以加重酸造成的急性肺损伤。

  而在给予AT1抑制剂后(AT1抑制剂氯沙坦,15 mg/kg),反而可以缓解Spike-Fc加重的这一部分损伤,即便在酸中毒环境下,这一结论仍然成立。

  如果大家理解不到这其中的辩证关系,那么β受体极其阻断剂可提供借鉴。我们都知道,β受体一般介导抑制反应。儿茶酚胺与β受体作用可引起血管、子宫和支气管肌等弛缓和心脏兴奋。而使用β受体阻断剂后,上述细胞表面的β受体的密度并非下降,而是上调的。但这并未抵消β受体阻断剂的作用,反而提示临床不能随意停药,不然引起反弹。

  冠状病毒和ARB类的辩证关系,与之有点类似。

  从文献看,使用ARB类药物后导致肺部ACE2反馈性升高,其改善肺部炎症的作用,抵消其介导病毒感染的作用,可能是利大于弊的。

  小结一下:与目前的专家共识观点相反,笔者认为目前ARB加重感染停留在理论层面,缺乏事实和实验依据。有些专家建议停用ACEI和ARB,换用肾素抑制剂,也存在自我矛盾之处所以高血压的患者,在当前阶段没有必要轻易换药。

  若肺部炎症较重,从改善炎症、改善心肌损伤的角度而言(非降压角度),大剂量ARB可能是有利的。起码我们有一些动物实验为准绳。

  但这个有效和安全剂量,目前我们尚不知晓。

  原标题:《观点 " ARB(沙坦类)降压药究竟是新冠病毒的克星还是帮凶?》

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