述评 ｜ 推行妇科创新手术的临床研究方法—IDEAL 评估框架

　　

　　作者：吴瑞芳 魏丽惠

　　作者单位：518036 北京大学深圳医院妇产中心（吴瑞芳）；北京大学人民医院妇产科（魏丽惠）

　　基金项目：深圳市高水平医院建设专项经费资助 [ 粤办函 （2019）260 号 ]；深圳市医学重点学科建设经费资助（SZXK027）；深圳市“医疗卫生三名工程”项目资助（SZSM202011016）

　　 手术治疗是临床医学的重要组成部分，创新性手术的研究十分活跃。新的手术方法不断进入临床应用，而对于创新手术的科学评估则相对滞后。对创新手术进行评估是十分复杂的，它不同于临床上常用的其他干预措施。创新手术因其有创性、不可逆性，术者对疾病的理解、操作技巧、掌握新技术所需的学习曲线，手术团队的不同，以及在临床上需要结合患者情况个性化处理等特征，而独具特殊性。这决定了创新手术的研究不能照搬一般临床研究，如新型药物的研究方法。随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）是评估临床疗效的最佳方法，但在手术干预的研究中常常难以实施。目前，对于创新手术没有统一的证据水平要求，加上妇科手术涉及生殖功能，更因易受诸多因素影响而难于获得高质量证据。

　　如何建立科学的评估体系以保证新手术的质量，一直是学者们努力探讨的问题。2009 年英国牛津大学发起，由全球外科医生、临床流行病学 家、统计学家等外科研究相关人员成立了国际性外科创新手术协作网，提出了外科研究解决方案和获取循证证据的创新设计（idea）、技术开发（development）、研究探索（exploration）、效果评估（assessment）和长期随访（long-term follow up）的评估框架，缩写为IDEAL ，明确了针对新的外科手术、有创性医疗器械和其他复杂的干预措施的科学评价路径 [1] 。2019年国际专家组公布了更新的IDEAL 评估框架 [2] ，新版本增加了临床前阶段（Pre-IDEAL）的评估；提出该框架同时适用于创新手术以外的干预措施；鼓励研究者在评估框架应用的早期即在 IDEAL 网站（www.ideal-collaboration.net）注册登记，使之成为公开透明的前瞻性研究，以达到 IDEAL 最大透明度、最优评价效率和对患者潜在风险最小化的目标。IDEAL 评估框架，针对创新手术的临床应用，提出的一系列独特的评估阶段和评估终点，从而建立起一种前瞻性、分步骤、科学严谨并符合伦理的评估体系，实现从基于临床的评估到基于证据的评估 [3-6] 。一、IDEAL 评估框架的内容

　　IDEAL 评估框架包括以下各阶段，在每一阶段都会提出该阶段研究中解决的关键问题。

　　1. 临床前阶段（Pre-IDEAL），即根据具体情况确定是否需要非人体试验的研究前阶段，以证明新手术安全可行，并明确所有可能导致失败或引起伤害的危险因素。该阶段完成后进入以下阶段。

　　2. 第1阶段（Ⅰ-阶段）：是创新设计阶段（idea），这是新的想法和理念建立的阶段。该阶段需要解决的关键问题是明确创新技术的概念及这种创新技术在临床是否需要。该阶段需要在经过慎重选择的病例（通常是个位数）中证明创新手术的安全性，并具备潜在疗效。该阶段报告应包括手术创新的细节，还应包括对失败结果的讨论及从中得到的教训。

　　3. 第2a 阶段（D-阶段）：是技术开发（development）阶段，明确其他研究者有无相同或类似的可复制的新手术；该阶段是在术者经验的基础上对新技术进行完善，由少数创新手术的医师实施 10~30 例手术，经过手术技巧迭代，形成成熟而且稳定的技术，具备进入多中心研究的条件，这是本阶段的终点。该阶段报告是一个前瞻性的单中心案例系列。

　　4. 第 2b 阶段（E- 阶段）：是研究探索（exploration）阶段，提出创新手术扩大的适应证范围，以及创新手术可否采用随机对照研究方案。通过 2a 阶段少数术者实施新手术，在已经达到稳定技术的前提下，开展包括其他医师实施的 100 例以上的手术。该阶段的终点是研究参与者对技术创新达成共识，并对研究方案达成共识。该阶段报告应是一项前瞻性的多中心队列研究，确定临床医生在其学习曲线上的临界值，还应包括设计临床试验所估算的样本量。

　　5. 第3阶段（A- 阶段）：是评价阶段（assessment），该阶段是在多中心随机对照临床试验中对新手术干预措施进行检验，决定参与研究的临床医师熟练使用该技术的学习曲线。将新的方法与目前常规方法进行比较，明确创新手术的优势和主要疗效，并评价其安全性。

　　6. 第4阶段（L- 阶段）：是长期随访阶段（long-term follow-up），随着时间推移，长期观察，包括不同医疗条件，不同临床医师应用时的实际疗效和不良反应，以及适应证是否改变。二、IDEAL 框架临床应用现状

　　IDEAL 框架的提出，为创新手术的临床研究提供了获取高水平证据的途径，被认为是手术相关研究的最佳框架。Khachane 等 [7] 在 IDEAL 框架发布 9 年后，首次收集引用 IDEAL 框架的文献资料，对 IDEAL 使用情况进行全面分析。自 2009 年1 月至 2017 年 10 月共 790 篇论文引用了 IDEAL 框架，其中仅有 38 项研究是使用 IDEAL 方法探讨创新手术的前瞻性研究，这些研究大部分源自英国，最经常使用的专业是泌尿外科。在这 38 项研究中，6 项是 IDEAL 临床前研究，10 项是 IDEAL 第 1 阶段，16 项是 IDEAL 第 2 阶段的 2a 阶段，7 项是第2 阶段的 2b 阶段研究。分析结果显示，尽管作者声称使用了 IDEAL 方法，但其研究往往并没有显示 IDEAL 各阶段的关键特征，尤其是 2a 和 2b 阶段的研究论文。IDEAL 的 2a 阶段，将研究扩大到更多的病例，重点是新技术的完善。16 篇论文中只有 2 篇描述了在个案经验基础上的技术改进，7 篇描述了前期研究，9 篇提出了后续研究计划；88%的论文提到了伦理问题，仅 56% 涉及了资金来源。IDEAL 的 2b 阶段，研究扩展为多中心并进一步增加病例数，研究的重点是创新手术的稳定性和质量，包括对操作者学习曲线的评估。在这个阶段可以试行 RCT，估算样本量，评价新技术的可行性。7 篇论文 100% 报告了研究结果，86% 报告了不良事件和项目的规模；虽然所有论文都说明了参加的中心数，但只有 3 篇（43%）说明了参与的术者人数；另外，病例数从 22 例到 569 例不等。在这些论文中，大部分没有充分体现该阶段 IDEAL 的特征，只有 1 篇（14%）论文评估了手术质量，1 篇（14%）论文描述了手术技巧的改变，但无 1 篇对学习曲线进行正式的评估，亦无对手术技术做完整评估。上述研究的 43% 估算了试验规模、29% 确定了研究的核心指标集和 14% 对试验可行性进行定性评价。该分析文章得出结论，IDEAL 框架在创新手术评估的作用没有得到充分显现 [7] 。分析原因，可能是研究者对 IDEAL 的细节及如何使用缺乏深入的了解，这也解释了许多作者引用 IDEAL，但却忽略了 IDEAL 的关键特征。鉴于此，IDEAL 委员会更新的 IDEAL 框架 [2] 对各研究阶段做了更清晰、更全面的描述，鼓励各国的手术相关专业专家加入国际合作，开发和推广遵循 IDEAL 框架的研究。

　　近年来，越来越多的学者认识到 IDEAL 框架的价值，其在创新手术研究的应用不断扩大。在泌尿外科学多用于新手术早期阶段 [8] ，但也有机器人辅助根治性膀胱切除术完成 3 期 IDEAL 框架研究后，推广应用疗效分析的报道 [9] 。肛肠手术有在IDEAL 原则指导下，评价经肛门直肠全系膜切除（TaTME）这一创新的远端直肠癌切除技术，与传统的开放式和腹腔镜全直肠系膜切除（cTME）疗效的比较，证实二者相似的临床效果 [10] ；更多学者开展 TaTME 技术在 IDEAL 框架第 3 阶段和第4 阶段的研究 [11] 。在新技术大规模推广之前，依据 IDEAL 框架进行的研究，包括结肠息肉新术式评估 [12] 、涎腺前哨淋巴结活检技术评估 [13] 和放射联合高强度聚焦超声治疗癌性骨痛 [14] 等，均在手术医生经验基础上实现新技术更新迭代，很明显IDEAL 框架推动了创新手术的发展。三、妇产科创新手术评估的前景

　　IDEAL 评估框架在妇科使用率尚低，但妇科临床却有着很大的需求。

　　近年来，微创技术促使妇科手术发生了革命性的变化。现在，大多数妇科手术都可以通过微创技术完成。妇科手术从开放性手术到微创手术的快速转变，也带来了一些意外的并发症和不良后果及由此引发的争议。评价不同手术技术的效果，除了手术本身，往往更取决于手术医生的技能。手术技术很难标准化，即使采用随机化方法，也可能因手术医生的经验和技能而使结果出现偏差，腹腔镜下宫颈癌根治术（LACC）的试验研究便是一个大家熟知的例子。这是一项采用随机对照研究设计，意在评价微创与开腹根治性子宫切除术治疗宫颈癌疗效的非劣效性的国际多中心研究 [15] 。该研究结果显示，微创治疗的宫颈癌患者局部复发和死亡率有所增加。LACC 试验结果于 2018 年公布，被认为是一项获得了明确结论的研究，因而建议终止所有的宫颈癌微创手术。另有些学者则认为，微创手术影响生存率的原因，最大可能与该术式对宫颈的操作有关。2020 年发表的一项欧洲多中心回顾性观察性队列研究——SUCCO 研究，收集了自 2013 年 1 月至 2014 年 12 月接受手术治疗的 1 272 例患者的数据，评估开放式与微创根治性子宫切除术治疗ⅠB1期（FIGO 2009）宫颈癌的无病生存率及保护性手术操作与复发风险间关系。其结果同样显示，宫颈癌微创手术与开放手术相比会增加复发和死亡的风险，但是在术中采取保护性措施，如不使用举宫器或在切除标本前关闭阴道残端以避免肿瘤扩散，则微创手术患者的生存率与开腹者比较并无差异 [16] 。无论这对宫颈癌微创手术的使用产生什么样的影响，该试验提醒我们，此前没有考虑到局部复发率可能与手术操作有关。这个研究也告诉我们，一项新技术在没有获得科学评估证据之前即在临床广泛应用，会给患者带来伤害。从该研究结果中学习和调整手术技术，至少会促进微创手术的不断完善。

　　妇科创新手术的评估，除了临床症状、并发症与复发外，对于保留生育功能的患者还需要评估手术对生育力的影响和孕期安全及妊娠结局，这进一步增加了疗效评估的复杂性。另外，不同的创新手术在手术难易程度上可能存在很大的差别，新手术的学习曲线将决定 IDEAL 框架中 2a 阶段技术开发所需实施的病例数。以妇科最常见的子宫肌瘤保留生育手术——假包膜内子宫肌瘤切除术为例，该创新术式通过在假包膜内环切缩小肌瘤体积切除肌瘤，而保留了肌瘤的假包膜，不仅易于操作，而且手术残腔浅、出血少，子宫切口易缝合、愈合好，能够很好地保护患者的生育力 [17-18] 。采用该术式，经腹、经阴道、宫腔镜、腹腔镜和达芬奇机器人手术都不断刷新肌瘤部位、大小等限制。这一手术创新主要是术者观念的更新，切除肌瘤的方法一旦改变，便可掌握手术技巧，其学习曲线的临界值在实施 10 例手术之内。另一个子宫良性疾病创新手术的范例是症状性子宫腺肌病保留生育功能的手术。在一项 65 万例基于人群的研究中，该病发生率为 1%，90.8% 的患者是症状性的，主要表现痛经、月经量增多，并与不孕不育有关，尽管有多种治疗方法，但最终 80% 以上的患者因为严重的疼痛与子宫出血症状接受了子宫切除手术 [19] 。长期以来，医学家们持续探讨症状性子宫腺肌病保留生育的手术，以日本学者“三肌瓣”术式为代表 [20] 。北京大学深圳医院研究团队在“三肌瓣”术式基础上改良，经过 10 余年技术迭代更新，形成了稳定的保留生育功能的病灶切除和子宫成形术（protecting uterine surgery for healing, PUSH） 术式 [21] ， 截 至2020 年的 146 例手术，术后症状改善率 100%，手术并发症发生率 2.7%；术后随访 2 年以上者，痛经与月经增多症状持续缓解率分别为 97.7% 和95.3%，复发率 4.7%；有生育要求者妊娠率 57%，宫内妊娠活产率 60%。在 PUSH 创新手术研究中，不仅证明了在最初无法实施保留生育功能手术的患者可以进行病灶切除，扩大了手术适应证，而且通过缝合技术的创新使大块病变组织切除之后重新成型的子宫能够耐受妊娠带来宫腔压力的增加，甚至对于复发的患者可以重复手术。此外，该研究强调了联合药物治疗对这种疾病的疗效。最后，随着新技术的推广，PUSH 术式成为治疗弥漫性子宫腺肌病的重要的进展之一 [22] 。文献中虽有大量子宫腺肌病保留生育功能手术的报道，但其术后并发症发生率、复发率和妊娠结局相差甚大 [23] ，其主要原因在于该症子宫病变的高度异质性增加了手术难度，其疗效更依赖于术者的操作技巧。PUSH 手术历经 10余年技术改进，300 余例手术实践，已成为稳定成熟的技术，但该术式的学习曲线较长，结果受手术干预的质量影响较大，达到学习曲线平台期的临界点和学习率应在 60~80 例，所需病例数成倍于IDEAL 2a 阶段所建议的 10~30 例。上述实例说明，创新手术的学习曲线不同，IDEAL 框架 2a 阶段新技术开发所需的病例数是不同的。如何适应于学习曲线和不断完善与迭代的手术技术，使复杂并具有较高难度的术式得以推广，IDEAL 研究框架为我们提供了解决的途径。

　　IDEAL 评估框架在妇科创新手术有很大应用空间。例如，达芬奇机器人辅助的腹腔镜妇科手术能够克服传统腹腔镜技术上的困难，使得很多手术更加容易实施。但其疗效等同于传统腹腔镜，生殖的结局也相似 [24] ，而手术花费成倍地增加，如果仅仅是使术者感觉方便则远远未达到预期。采用 IDEAL框架指导下的有效性和成本效益评估，将得以明确其在妇科手术上所具有的潜在优势。再如，前述的弥漫性子宫腺肌病保留生育功能的 PUSH 术式，在单中心前瞻性研究获得了满意疗效，完成了 IDEAL框架的第一阶段、第二阶段 2a 的研究。对该术式更为科学的评估，则需要在构建核心指标集 [25] 基础上开展经注册的前瞻性多中心队列研究，完成IDEAL 2b 和第 3、4 阶段推广与随访评价。

　　IDEAL 评估框架提供了对临床创新手术进行科学评估，并获得高应用等级证据的研究方法。该方法虽然并非最完美，但作为创新手术的评估促进了手术相关研究。在国外 IDEAL 评估框架主要用于外科，我国刚刚起步。如何认识该研究方法，并将 IDEAL 评估框架应用于妇科手术研究，还需要进行大量的临床研究和摸索。

　　在妇科创新手术临床研究中推行 IDEAL 评估框架，更多的使用和实证分析，将成为其推广应用的重要驱动力，也将促进妇科创新手术的发展。

　　参考文献略文章来源：中国妇产科临床杂志 2022 年 7 月 第 23 卷 第 6 期，转载请标注来源。