「免疫相关不良妊娠答疑解惑45」——抗TNF-α生物制剂

　　答：抗体由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌，每个B淋巴细胞株只能产生一种其专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就称为单克隆抗体，简称单抗。单抗技术经过40多年的发展，先后经历了鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗和全人源单抗4个阶段。人源化单抗是指由人体抗体与部分小鼠或大鼠抗体相结合产生的一类抗体。其中，小鼠或大鼠抗体部分与目标抗原相结合，人体抗体部分则使其不易被人体的免疫系统攻击。尽管人源化抗体的小鼠成分含量明显减少，但其免疫原性并不能达到令人满意的结果。全人源抗体是指完全由人类抗体基因编码而成的抗体，其免疫原性小、临床效果好。因此，全人源抗体的研究自然成为当前的发展趋势。

　　4.检测血清TNF-ɑ增高，说明得了肿瘤吗？

　　答：不能这样说。虽然1975年Carswell等人发现接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后，血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，命名为肿瘤坏死因子，但肿瘤坏死因子与肿瘤不能划等号，某些无菌性炎症、反复免疫性不良妊娠、感染和噬血细胞综合征等均可出现增高。

　　5.TNF-ɑ参与了复发性免疫性不良妊娠的发生吗？

　　答：TNF-ɑ在妊娠过程中不仅有生理作用，而且有病理作用，参与了复发性免疫性不良妊娠的发生，详见表1。

　　(1)胎盘巨噬细胞及合体滋养细胞可产生TNF-α，调节胎盘中前列腺素E2、人绒毛膜促性腺激素、血清人胎盘泌乳素、孕酮和肾素的分泌，以维持正常妊娠的顺利完成。

　　(2)TNF-α表达增加对妊娠结局发挥产生不利影响，包括受精和移植失败、早孕期胚胎停止发育及中晚孕的胎儿发育受限、胎膜早破、子痫等。

　　

　　6.TNF-ɑ可能通过哪些机制导致自然流产的发生？

　　答：(1)促进绒毛膜和蜕膜中前列腺素的合成和分解，兴奋子宫平滑肌，引起子宫平滑肌收缩，使得胚胎组织受到排斥；

　　(2)上调促凝血酶原激酶——类纤维蛋白原蛋白(Fibrinogen Like Protein FGL2)的表达，引起促凝血酶原的激活，使胎盘滋养血管纤维素沉积、血栓形成；

　　(3)损害蜕膜胎盘内血管内皮细胞，造成胎盘滋养血管内形成血栓，甚至导致胎盘梗死，导致胎盘绒毛功能障碍，影响绒毛正常发育；

　　(4)激发Th1型免疫反应，排斥胚胎组织；

　　(5)抑制黄体功能，导致黄体功能退化，使孕激素的合成下降，子宫蜕膜细胞及绒毛滋养细胞等受到破坏或抑制。

　　7.国内抗TNF-α生物制剂有哪些？

　　答：国内常用的抗TNF-α生物制剂见表2。一般把这些药物分两大类：

　　(1)融合蛋白类：包括国产的强克、益赛普和安佰诺，进口的恩利；

　　(2)单抗类：包括进口的修美乐(阿达木单抗)、类克(英夫利西单抗)、欣普尼(戈利木单抗)和希敏佳(培塞利珠单抗)及国产的安健宁（阿达木单抗）、格乐立(阿达木单抗)。

　　

　　8.抗TNF-α生物制剂如何保存、运输和使用？

　　答：(1)抗TNF-α生物制剂均需要冷藏保存(避光贮于2～8℃)和运输(冰袋内保存)，不可冷冻和曝晒，有效期为2年。

　　(2)如果是粉针剂，溶解后最多只能保存14天。

　　(3)用前放置室温下自然复温半小时(可减轻注射时疼痛)，但不要来回冷藏复温，禁止用热水复温或微波炉加热回温。

　　9.只有查出血清TNF-ɑ增高才决定用抗TNF-α生物制剂？

　　答：不一定。血清TNF-ɑ增高只是用抗TNF-α生物制剂的一个参考指标，因为：

　　(1)平时检测血清TNF-ɑ增高往往在未妊娠的排卵前后，并不一定代表出现不良妊娠时的体内TNF-ɑ水平；

　　(2)抗TNF-α生物制剂还有降低NK细胞毒性和子宫内膜CD57细胞数量的作用，对改善子宫内膜异位症、反复着床失败、早产、复发性自然流产、先兆子痫、胎儿发育迟缓和体内无菌性炎症也发挥着作用。

　　10.何时检测血清TNF-ɑ和白介素10水平？

　　答：为反映患者体内病变的真实情况，建议在如下时机抽血：

　　(1)最好在发生不良妊娠时抽血，如刚发生胎死宫内，还没有做人工流产术前；

　　(2)平时最好在正常月经后的排卵前后抽血。

　　(3)无任何感染和感冒引起的发热等：感染可诱发细胞因子风暴，导致TNF-α、IL-6和IL-10迅速增高上百倍；革兰阴性菌感染可引起IL-6和IL-10增高10倍以上；革兰阳性菌感染可引起IL-6增高2倍以上，而IL-10正常或轻度增高；真菌和结核感染可引起单纯γ-干扰素增高；病毒感染可引起γ-干扰素轻度增高；

　　(4)排除肿瘤进展期：肿瘤可引起TNF-α、IL-6和IL-10可迅速增高上百倍；

　　(5)排除噬血细胞综合征: 噬血细胞综合征可引起IL-10增高10倍以上，γ-干扰素明显增高。

　　11.抗TNF-α生物制剂针对TNF-α的作用机制是什么？

　　答：(1)直接结合: 与TNF-α结合，从而阻止TNF-α与受体结合，抑制其下游信号转导通路，阻止炎症发生；

　　(2)反向信号转导: 与膜结合型TNF结合后，细胞可发生反向信号转导,通过补体依赖或抗体依赖细胞毒造成凋亡，和抑制细胞因子产生等。

　　12.抗TNF-α生物制剂可治疗哪些风湿免疫病？

　　答：抗TNF-α生物制剂可治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、白塞病和系统性血管炎等风湿免疫病。国外也有文献报道，可用于治疗皮肌炎合并间质性肺病，但样本量不大，需进一步研究。

　　13.与类风湿关节炎患者相比，反复免疫性不良妊娠患者用抗TNF-α生物制剂有何不同？

　　答：(1)类风湿关节炎等结缔组织病患者用抗TNF-α生物制剂，往往持续较长期用药，剂量较大，而反复免疫性不良妊娠患者用抗TNF-α生物制剂往往为短期用药，在最危险的时候挽救那些染色体正常的胎儿，且剂量偏小。

　　(2) 类风湿关节炎等结缔组织病患者用抗TNF-α生物制剂，主要考虑对患者的安全；而反复免疫性不良妊娠患者用抗TNF-α生物制剂不仅考虑对患者的安全，更要考虑对胎儿的安全。

　　14.用抗TNF-α生物制剂可治疗哪些类型的复发性免疫性不良妊娠？

　　答：(1)NK细胞活性高而静脉用免疫球蛋白失败的复发性免疫性不良妊娠(NK细胞毒性50：1大于15％)；

　　(2)Th1:Th2比例增高，经淋巴细胞主动免疫治疗及静脉用免疫球蛋白治疗失败的复发性免疫性不良妊娠；

　　(3)子宫内膜CD57数量增高的复发性免疫性不良妊娠；

　　(4)子宫内膜异位症；

　　(5)辅助生殖反复着床失败的复发性免疫性不良妊娠：美国Beer 医生观察到，在备孕前接受抗TNF-α生物制剂治疗，移植受精卵后静脉输入免疫球蛋白，往往有较高的移植成功率，可增加着床的成功率，减少了自然流产的风险。

　　(6)因免疫异常导致卵子质量差：TNF-α可破坏卵子，导致卵子质量差，用抗TNF-α生物制剂治疗数月后，患者可能产生健康正常卵子；

　　(7)基础用药无效的着床后HCG翻倍不佳的顽固性免疫性不良妊娠；

　　(8)经硫酸镁、阿托西班、安宝等基础治疗无效的免疫异常性顽固性宫缩；

　　(9)基础用药如阿司匹林和低分子肝素等治疗失败的难治性产科抗磷脂综合征。

　　(10)与免疫相关其他类型的不良妊娠：长期不孕、卵巢早衰、胎膜早破、胎盘功能不全、羊水少和子痫前期等。

　　15.如何通过细胞因子检测来判断Th1:Th2比例是否增高？

　　答：每个实验室的标准均不相同，美国Beer教授实验室标准是：

　　(1)TNF-α/ IL-10比例超过30；

　　(2)干扰素γ/ IL-10比例超过15。

　　16.使用抗TNF-α生物制剂应监测哪些项目？何时监测？

　　答：(1)定期查TNF-α/IL-10比值、NK细胞比例和毒性、血常规和肝功能，如果有发热，则需要查C-反应蛋白和降钙素原等。

　　(2)根据临床表现由医生决定何时检测，如果有任何异常表现，可能随时需抽血检查。在正常情况下，使用阿达木单抗和培塞利珠单抗在每个疗程最后一针后的两周抽血监测，而依那西普在每个疗程最后一针后的1周后抽血监测，戈利木单抗在每个疗程最后一针后的1个月抽血监测。

　　17.NK细胞或TNF-α/IL-10比例异常的患者用抗TNF-α生物制剂，是否需等这些指标正常后再备孕呢？

　　答：如果能让以上指标恢复正常，再备孕可能更理想。

　　18.如果有上呼吸道感染，能使用抗TNF-α生物制剂吗？

　　答：抗TNF-α生物制剂可抑制了免疫系统，故任何感染(包括上呼吸道感染和结核等)的患者，只有在治愈后才可使用。如果患者对某些感染是易感的，应在开始治疗前最好接种相应的疫苗。

　　19.药品说明书上，写着孕妇慎用抗TNF-α生物制，那临床上为何还使用？

　　答：药品说明书上的内容总是落后于临床实践，尤其是在适应证的补充。药品说明书上的内容均出自前期的药物临床试验资料，前期的研究不可能把孕妇纳入试验组(违反伦理)，所以几乎所有的药品说明书上均写上孕妇、哺乳妇女慎用或禁用，包括抗TNF-α生物制剂。只有上市后，某些患病的女性在孕期不得不使用，使用后没有发现问题，最终确定在孕期可使用，可形成国际或国内专家共识和指南，而药品说明书根据药典的规定是不能修改的，药厂也不可能花大量的经费为这样一个小小适应证而修改。不过，抗TNF-α生物制剂中，培塞利珠单抗（希敏佳）是唯一在说明书注明：有临床需要时，妊娠期孕妇可用，哺乳期可正常使用，不影响哺乳（有两项临床试验支持）。

　　20.有陈旧性结核的复发性不良妊娠患者不能用抗TNF-α生物制剂吗？

　　答：一般情况下，能不用尽量不用，如果在最紧急情况下，一定要用，多选用依那西普(益赛普、恩利、安佰诺或强克均可，任选一种)，因作用强度相对弱，诱发结核复发几率较低。必要时，可预防抗结核治疗连续至少4周：

　　(1)异烟肼0.3g/d，利福平0.45g/d；

　　(2)异烟肼0.6g，每周2次，利福喷丁0.6g，每周2次。抗TNF-α生物制剂治疗期间严密监测，警惕潜伏性结核的活化以及新发结核感染。

　　21.有乙肝病毒携带者的复发性不良妊娠患者不能用抗TNF-α生物制剂吗？

　　答：(1)一般情况下，能不用尽量不用，如果在最紧急情况下，一定要用，多选用依那西普(益赛普、恩利、安佰诺或强克均可)，因作用强度相对弱，诱发乙肝病毒感染复发几率较低。如果选用抗乙肝病毒治疗，宜用对胎儿毒性小的替比夫定或替诺福韦酯。

　　(2)“非活动性携带者”(HBsAg阳性、HBcAb阳性且无法检测到HBV-DNA)：恩替卡韦(非孕者)或替诺福韦(怀孕者)抗病毒治疗1-2周后进行生物制剂治疗；

　　(3)“活动性携带者”(HBsAg阳性、HBcAb阳性且可检测到HBV-DNA)：恩替卡韦(非孕者)或替诺福韦(怀孕者)抗病毒治疗1~2周后进行生物制剂治疗；对高危患者(非怀孕)考虑恩替卡韦和替诺福韦联合治疗1~2周后进行生物制剂治疗。

　　(4)抗TNF-α生物制剂治疗期间需监测：每月测定谷丙转氨酶，直到结束治疗后6个月；肝硬化患者应更频繁监测肝功能；处于抗病毒治疗或预防治疗中的患者，每3个月1次监测HBV-DNA；抗病毒预防治疗后，应每3个月监测1次HBV-DNA，直到最后一次用药后6~12个月。

　　

　　22.孕期和哺乳期使用抗TNF-α生物制剂安全吗？

　　答：美国FDA为孕妇用药分为5个级别：A、B、C、D和X(见表3)，其中，A级是最安全的。抗TNF-α生物制剂都属于B级用药。不管是动物实验，还是上市后的人体真实数据，均显示抗TNF-α生物制剂不对胚胎的发育造成影响，孕妇可用。不过，不同的孕期可使用的抗TNF-α生物制剂类型有所不同，见表4。

　　

　　23.为何培塞利珠单抗在整个孕期均可使用？

　　答：因为培塞利珠单抗是与聚乙二醇偶联的重组人源化抗 TNF-α抗体 Fab 片段，无Fc段，不与Fc受体结合，不发生有活性的胎盘转运。培塞利珠单抗在美国FDA批准下观察了16例产前接受培塞利珠单抗治疗的母亲及婴儿药代动力学，在14份婴儿血样中，出生时13份未检测到培塞利珠单抗，第4周和第8周所有样本均未检测到培塞利珠单抗，因此培塞利珠单抗可作为在整个孕期使用的药物。

　　24.一直用益赛普治疗的类风湿关节炎孕妇，孕晚期不能用，如果疾病复发了，怎么办？

　　答：有如下办法：

　　(1)改为整个孕期可使用的培塞利珠单抗；

　　(2)可用小剂量糖皮质激素如美卓乐或强的松5~10mg/d，分次服用，同时加硫酸羟氯喹和(或)柳氮磺吡啶，在用柳氮磺吡啶的时候，需补充叶酸。

　　(3)外用非甾类抗炎药：如扶他林乳胶剂等。

　　(4)做理疗。

　　25.使用抗TNF-α生物制剂需要做检查吗？

　　答：筛查活动性结核、甲肝、乙肝、丙肝、TORCH-IgM、HIV、HPV等感染指标，以及潜在的肿瘤。

　　26.使用抗TNF-α生物制剂有何禁忌症吗？

　　答：禁忌症包括活动性结核、乙肝病毒复制、重度心功能不全、严重脱髓鞘病变、各种严重感染或感冒、恶性肿瘤等。

　　27.建议孕妇怀孕几周后就不用抗TNF-α生物制剂？

　　答：(1)依那西普：孕30周；

　　(2)英夫利西单抗：孕16周；

　　(3)阿达木单抗和戈利木单抗：孕30周；

　　(4)培塞利珠单抗：整个孕期均可使用。而其他一些非抗TNF-α生物制剂包括妥珠单抗(即抗白介素6单抗，孕前3个月停药)和利妥昔单抗(即抗CD20单抗，孕前6个月停药)不建议孕期使用。

　　28.为何绝大多数的抗TNF-α生物制剂越是孕期越早越可用？

　　答：(1)几乎所有的抗TNF-α生物制剂属于免疫球蛋白G，其结构是由Fab段和Fc组成，除培塞利珠单抗把Fc段剔除而仅有Fab段外，其他仍保留原有状态，既有Fab段也有Fc段；

　　(2)来自母体的任何免疫球蛋白G在孕期，是以时间依赖方式选择性通过胎盘，孕早期(头3个月)很少通过，从孕12周开始逐步增多，孕36周时胎儿体内药浓度与孕妇相同，孕36~40周则超过母体。因此，孕期越早，越可用抗TNF-α生物制剂。

　　

　　29.复发性免疫性不良妊娠患者如何用抗TNF-α生物制剂？

　　答：根据个体情况不同，使用剂量和方法有所差别。以免疫性反复着床失败和孕早期HCG不翻倍患者为例(其他免疫性不良妊娠相似)。

　　(1)依那西普(益赛普或恩利或安佰诺或强克)：在胚胎移植前7~21天开始皮下注射25mg，每周1~2次，连续3~6次，根据Th1/Th2比值和孕三项增长情况等调整。如果依那西普疗效不佳，可改为阿达木单抗或戈利木单抗或培塞利珠单抗；

　　(2)阿达木单抗：胚胎移植前14~30天开始用，每2周1次，每次40mg，用2次后，可根据Th1/Th2比值及HCG翻倍情况等综合考虑，可3~4周重复注射1次。

　　(3)戈利木单抗：胚胎移植前14~30天开始用，每次50mg，皮下注射，每个月1次，用1~4次。

　　(4)培塞利珠单抗：胚胎移植前14~30天开始用，每次200mg，每2周1次，用2次后，可根据Th1/Th2比值及HCG翻倍情况等综合考虑，可3~4周重复注射1次。

　　30.为降低血清TNF-α，因禁忌不能用抗TNF生物制剂，有何药物可替代？

　　答：孕期可替代的药物包括小剂量激素、环孢素、他克莫司和静脉免疫球蛋白等，非孕期还有沙利度胺等。

　　31.使用抗TNF-α生物制剂期间感冒了怎么办？

　　答：(1)监测体温变化，先化验血象，必要时化验C-反应蛋白、降钙素原、TORCH-IgM、分泌物涂片或培养、血培养和药敏试验等，了解是病毒还是细菌感染，能了解到具体病原体和敏感抗生素更好，针对不同的感冒使用不同的药物；

　　(2)生物制剂建议暂时停用，直到感冒完全恢复，以后注射间隔可适当延长；

　　(3)到医院就诊，检查免疫功能，可服用一些维生素C和核酪口服液等，有助于提高抵抗力。

　　(4)日常注意：多休息、多喝水，平时常洗手，避免交叉感染，住房常开窗通风，避免去人群密集和通风不良的地方等。

　　

　　32.男性生育期可使用抗TNF-α生物制剂吗？

　　答：可以使用。有研究提示，长期用抗TNF-α生物制剂的非活动性脊柱关节炎患者的精子质量与健康人相似，尚无抗TNF-α生物制剂引起精子质量异常，导致胚胎发育畸形的报道。

　　33.抗TNF-α生物制剂使用期间，有什么注意事项？

　　答：(1)使用前进行严格的筛查，排除活动性结核、乙肝和丙肝、感染和肿瘤等；

　　(2)使用时注意消毒及相关注射注意事项；

　　(3)使用后注意多休息几天，注意防护，避免感冒，尽量避免去人群聚集的地方。

　　34.抗TNF-α生物制剂使用有什么不良反应？

　　答：因使用时间短，大部分患者无任何不良反应。最常见的不良反应是注射部位的反应、上呼吸道和鼻窦炎、皮疹和头痛。其他不良反应包括关节痛和／或流感样症状、月经紊乱和首次注射后30天内的乏力、头晕、恶心和盗汗，偶见心悸和高血压。根据美国Beer教授治疗的1000例和我们治疗的2000多例患者的经验看，未观察到肿瘤患病率的增加。

　　

　　35.育龄患者使用抗TNF-α生物制剂会引起月经紊乱吗？

　　答：有报道，少部分患者出现月经期间隔变长，排卵延迟，排卵期出血和经血量增加。

　　36.抗TNF-α生物制剂注射选哪个部位好？

　　答：类似于低分子肝素，可选上臂外侧、腹部、大腿正面等。若正在使用肝素，则避免同一部位注射。如低分子肝素注射腹部，而TNF-α生物制剂则选择上臂外侧或腿部。

　　

　　37.生物制剂什么时候注射更好？

　　答：目前现有的文献并没有指出哪个时间段注射更好，早上、中午和晚上都可以，根据自己的时间安排。同时人体存在个体差异，注意不与其他注射药物同一时间或同一部位注射，最好间隔1小时，避免药物不良反应的区分。

　　38.使用抗TNF-α生物制剂过敏怎么办？

　　答：抗TNF-α生物制剂有很多种，使用一种出现过敏，可考虑更换另一种。

　　39.用了抗TNF-α生物制剂，但查血TNF没降或反而增高了，这是什么原因？怎么办？

　　答：(1)这种现象确实存在，依那西普较多见，而阿达木单抗较少见。为期12周II期临床试验也发现，16名乳腺癌患者治疗前TNF-α测不出，用依那西普25mg皮下注射，每周2次，治疗后24小时，TNF-α开始显著升高，随着治疗进展，TNF-α水平持续升高，直至第7天达到平台期，用药期间，TNF-α始终处于较高水平，直至第84天停药后一段时间，TNF-α才下降到基线。

　　(2)可能的原因有三个：①依那西普是融合蛋白，竞争性结合TNF-α，体外试验用抗TNF抗体制剂, 把结合不太牢固的TNF-α抢回来, 从而可被检测到，而阿达木单抗不可逆性结合TNF-α，无法再与体外试验中使用的抗TNF抗体结合，而不能被检测到；②免疫激活：可能通过负反馈机制，激活了免疫系统; ③合并感染。

　　遇到这种情况不要紧张，首先排除合并感染，如果没有合并感染，根据美国Beer教授研究和我们的经验，用抗TNF-α生物制剂治疗引起TNF-α增高而免疫激活的女性，比未引起免疫激活的女性的疗效似乎更好。如果疗效不好，可换生物制剂种类或输免疫球蛋白。

　　40.难治性产科抗磷脂综合征能用抗TNF-α生物制剂吗？

　　答：可以使用的。2013年，J Alijotas-Reig发表在《Lupus》杂志上，提到如果孕前4周服小剂量阿司匹林,孕后尽早用低分子肝素(或备孕第6天,补充VD)无效情况下，可进入如下程序：第二步:第一步+硫酸羟氯喹或小剂量激素；第三步:第一步+硫酸羟氯喹+小剂量激素和(或)己酮可可碱和或辅酶Q10；第四步:第一步+硫酸羟氯喹+小剂量激素+孕前用抗TNF-α生物制剂，孕后用丙种球蛋白0.4~1g/kgw,1次/2~3w；第五步:第一步+硫酸羟氯喹+小剂量激素+血浆置换或免疫吸附(1/w)+丙种球蛋白0.4~1g/kgw,1次/2~3w；第六步:第一步+硫酸羟氯喹+小剂量激素+其他如补体抑制剂依库珠单抗(eculizumab)、美罗华等。实际的临床工作中，使用如上方法不会如此机械，为提高成功率，可数步合并应用。

　　41.注射抗TNF-α生物制剂后，多长时间发挥药效？持续多长时间？

　　答：抗TNF-α生物制剂发挥疗效的时间较快，往往1天~数天。其持续起效的时间根据各药物半衰期的不同而不同，大致为1天~4周不等，要求注射间隔时间长的药物如戈利木单抗，持续时间就长。另外，人体是一个复杂的机体，有一定的个体差异，若炎症因子大量产生时，药效持续时间可能会缩短。

　　42.国内是否存在过度使用抗TNF-α生物制剂问题？

　　答：存在。主要存在如下问题：

　　(1)仅有1~2次孕早期病态妊娠，把抗TNF-α生物制剂作为一线用药；

　　(2)以降低TNF-α作为治疗目标，而非综合考虑；

　　(3)在未排除潜在感染和肿瘤情况下，使用抗TNF-α生物制剂，导致潜在感染复发或发生严重感染或肿瘤恶化。

　　43.孕期使用抗TNF-α生物制剂，宝宝可正常接种疫苗吗？

　　答：2020年出版的欧洲风湿病联盟指南提出，在妊娠后半期用抗TNFα生物制剂的患者，其新生儿在出生6个月内不应接种活疫苗，而在妊娠22周之前使用生物制剂，其新生儿可正常接种各种疫苗，包括活疫苗；尽管有研究资料提示，培塞利珠单抗在妊娠晚期不会透过胎盘屏障，但目前仍没有文献报道使用该药的孕妇分娩后的新生儿可接种活疫苗，因此需要慎重。也有研究者提出，接种疫苗以孕期所使用的抗TNF生物制剂的时间点来计算，见表5。“6个月后”指最后一次使用生物制剂为时间节点的6个月之后即可接种。

　　

　　

　　44.国外有无孕中晚期(孕12周后)用抗TNF-α生物制剂对孩子出生影响的研究？

　　答：有。见表6。

　　

　　45.抗磷脂综合征患者用抗TNF-α生物制剂治疗成功分娩后，孩子健康吗？长期随访结果如何？

　　答：我们对抗磷脂综合症等免疫相关性复发性病态妊娠分娩后的孕妇进行了两次大规模的随访调查。第一次是2019年春节期间采用电话和个人微信进行的随访，所使用药见表7，随访孩子578例(双胞胎31例)，最大9岁，最小刚出生，平均2.2岁，早产58例(最小孕28周, 占11.2%)，普遍的回答是宝宝聪明健康和笑点低。2例患者在孕晚期出现子痫，紧急剖宫产，2例患者出现分娩手术时大出血，1例患者孕31周出现胎膜早破，紧急剖宫产，有先天缺陷婴儿11例(1.9%,11/578)，见表8。

　　

　　第二次是2020年春节期间通过《湘源患友之家》公众微信号软件——《刘姥爷宝宝回访表》进行的随访，随访已分娩的宝妈880例，其中完全健康的孩子836例(占95%)，反映有问题的44例(占5%,包括轻微异常)，其中易过敏13例，易感冒9例，心脏异常6例(房缺3例，室缺1例，心内膜弹力纤维增生症1例，肺动脉狭窄和右室双出口1例)，胃肠异常6例(便秘1例，肠绞痛2例，消化不良2例，小肠畸形1例)，其他均为个案，包括喉软骨发育不良、头部血肿、轻度心肌炎、贫血、缺钙、轻度枕区癫痫、中性粒细胞少、尿中小结晶、唇隐裂、眼部血管瘤和常呻吟等，其中较为严重者12例(占1.4%，含心脏异常6例、小肠畸形1例、肠绞痛2例，喉软骨发育不良1例，轻度枕区癫痫1例和唇隐裂1例)。大部分的孩子聪明、健康和笑点低，有异常的孩子通过治疗后，均恢复健康。

　　46.随访抗磷脂综合征患者所生孩子所出现的异常情况与孕期用药有关吗？

　　答：孩子所出现的异常情况与孕期用药没有明确相关性，主要原因如下：

　　(1)与正常孕产妇相比，抗磷脂综合症等免疫相关性复发性病态妊娠患者分娩先天缺陷孩子的机率未增高：根据北京协和医院郎景和院士对普通孕妇的调查数据，我国每年新的出生缺陷小孩90万，发生率为5.6%，其中，先天性心脏病最多，超过13万，其次是先天性听力障碍(3.5万例)、唐氏综合征(2.5万例)、唇腭裂(2.3万例)和神经管缺陷(1.8万例)。而在2019年和2020年，我们随访较严重的先天缺陷孩子机率分别为1.9%(11/578)和1.4%(12/880)；

　　(2)分娩先天缺陷的类型基本一致：均以先天性心脏病为主要类型；

　　(3)与生育正常孩子组相比，生育先天缺陷孩子组的用药上无显著性差异：使用的药物包括阿司匹林、硫酸羟氯喹和低分子肝素，顽固性的严重患者短期用糖皮质激素、环孢素、抗TNF-α生物制剂、HCG、免疫球蛋白和粒细胞集落刺激因子；

　　(4)某些以前怀孕过胎儿心脏缺陷的患者，经过检查考虑为抗SSA和或抗SSB抗体所致，再次怀孕期间用抗风湿药后，胎儿未出现心脏异常；

　　(5)孕期用药符合国际或国内指南或建议。

　　致 谢

　　2020年春节后，我们陆续推出了《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题，受到了广大患者和同行的好评，在此，对已参与该专题撰写、编辑、修改和补充的医生、专家和教授（见如下名单）表示深深的感谢！

　　众所周知，复发性不良妊娠的诊疗涉及面很广，不是哪一个医学专业所能完全覆盖的，每个医学专业的大夫观点和意见不尽相同，甚至完全相反，而广大的患友们更是非常迷惑、焦虑、痛苦甚至绝望，无所适从。为此，我们收集了数十场患者教育会过程中，患友们常提到或较关注的问题，组织全国相应专业的博士、高年资医生、专家和教授，以提问关键词相关内容的方式，进行了详细客观的回答，希望能对每一位有不良妊娠史孕妈妈的顺利怀孕和分娩有所帮助！

　　值得注意的是，《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题内容是每一位医学工作者通过查阅国内外的文献资料，并结合自己的临床实践总结出来的，不一定适合于所有的患者，每一位患者应根据自身情况来综合分析和判断，这些资料仅供参考！

　　当然，在撰写、编辑、修改和补充过程中，肯定仍有不少的遗漏和错误，希望广大的读者们批评指正，我们将在出版书籍时予以纠正，谢谢！

　　刘湘源及其团队 2020-4-29

　　医学博士、医生、专家和教授名单

　　（已网络发布，按姓氏拼音排序）