横扫生物医学领域的四大技术，除了类器官和细胞治疗还有谁？

　　撰文：木木先生来源：干细胞者说

　　●  　  ●    　●工欲善其事，必先利其器。只有医学技术的进步，才能推动新治疗手段的产生和新药物的发现，生物医学技术就是其中的佼佼者。

　　毫无疑问，生物医疗技术的飞速发展推进了临床转化和临床应用，同时也带动了生物医药企业的高速发展，而临床需求反过来又给医疗技术提出了更高的要求，也给生物医药企业带来了丰厚的资金回报。就像拍一部电影大片一样，如果又能叫好又能卖座，这样的医疗技术自然会受到医药企业的亲睐追捧。

　　下面，Nature index 就当前最最火爆热门的四大神级生物医疗技术做个评述，文我们稍作解读。

　　-01-类器官技术：药物测试将由我代替类器官模拟组织和器官的早期阶段

　　首先讲述的是类器官技术（Organoid）。类器官这个名词是近十年才发明出来的，狭义通常指的是体外培养的三维立体的多细胞结构。而这里提及的则是目前越来越受到关注的干细胞类器官。事实上，干细胞类器官是一种由不同类型干细胞或成熟细胞通过自组织方式制备，能够模拟原生器官结构和功能的一类三维“微器官模型”。肌肉组织这一家子

　　每一个干细胞内部都是一个等待发生的器官——生物学家早就知道这一点。但直到最近，他们才了解到这一潜力是如何在培养中被释放的。目前，世界各地的研究人员都在将干细胞转化为有组织的三维（3D）器官，这些器官可以模仿从结肠到大脑的器官的结构和功能。

　　这项技术始于2009年，荷兰Hubrecht研究所的Clevers团队成功的将成体干细胞培养成为小肠的隐窝和绒毛结构；此后一发不可收拾，2011年，该领域再次获得突破，日本RIKEN发育生物学中心的大科学家笹井芳树（Yoshiki Sasai）将胚胎干细胞构建成为视杯结构（可惜的是这位大牛科学家因为小保方晴子的学术造假事情自杀）；到了2013年，来自日本、德国、美国的科研人员分别构建出肝芽、迷你肾和微型大脑，使该领域获得了国际的广泛关注，并被Science评选为2013年的十大突破之一。

　　在2015年，Nature 杂志上发表的科研成果显示，人源多能干细胞可以分化成多达20多种不同的肾脏细胞，并且自发组装成类肾器官。此后类肺器官、类食道器官、类胃器官、类膀胱器官、类胰腺器官、类肝器官、类肠器官、类甲状腺器官、类眼器官、甚至类脑器官都一一被成功报道，并且被应用到药物测试实验中。

　　近年来，类器官技术不仅在更多种类的组织器官构建中获得了突破，在疾病研究、药物筛选、药物毒理测试等领域也展现出作为组织模型的应用潜力。不用再多说，大家可以脑洞大开，想象类器官的发展和应用。

　　名词解释：类器官：器官特异性细胞的集合，这些细胞从干细胞或器官祖细胞发育而来，并能以与体内相似的方式经      细胞分序(cell sorting out) 和空间限制性的系别分化而实现自我组建。（Lancaster MA, and Knoblich JA.Science ,2014  ）

　　-02-细胞治疗：冉冉升起的疾病治疗大明星

　　第二个讲述的是细胞治疗技术。说到近年来发展最快的生物医学技术，莫过于细胞治疗技术，这是继小分子化学药、大分子蛋白药后的第三次药物革命。细胞治疗虽然起步不久。但已经在某些疑难杂症的治疗和缓解上崭露头角，担当起了越来越重要的角色。

　　CAR-T细胞结构示意图

　　细胞治疗，顾名思义就是用活细胞作为药物来治疗疾病。当前最火的细胞治疗明星，当属用于血液瘤领域的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。我们先提取患者自身的T细胞，然后对其进行基因工程改造，“装配上”人工合成的嵌合抗原受体（synthetic chimaeric antigen receptors, CAR），这些人工嵌合抗原受体能够与肿瘤细胞上的某些蛋白质结合。然后再将这些改造好的CAR -T细胞注射回患者体内，就能够发挥靶向性的抗癌功效。

　　使用CAR-T细胞疗法治疗血液瘤，可以在某些病例上说是取得异乎寻常的疗效，但是治疗费用极为昂贵，可谓小车一开，黄金万两。目前已经有八款CAR-T细胞药物在全球获得批准上市。

　　CAR-T疗法的上市情况

　　需要一提的是，由于免疫细胞很难浸润到硕大而致密的实体瘤内部，其靶向杀伤功能往往被实体瘤微环境所抑制。所以，CAR-T疗法在实体瘤的治疗上并未能取得好的疗效。

　　CAR-T技术作为最前沿的肿瘤治疗手段，同时也面临着许多待解决的难题，其治疗与研究成本也制约着发展， 如果想要真正的惠及大众，CAR-T仍然需要创新和颠覆，降本增效，最终以“极致创新”的方式走进大众。

　　名词解释：

　　细胞治疗：是指利用特定功能的细胞，通过体外扩增、特殊培养等处理后，使其具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、促进组织器官再生等治疗功效，然后将这些细胞输注人体后，以达到治疗或缓解疾病的目的。

　　-03-iChip技术：解决抗生素耐药性的神兵利器

　　

　　第三个当属 iChip技术。上个世纪40年代至60年代初，是抗生素开发的黄金时代。当时，几乎所有能够在培养皿里生长的土壤微生物和海洋沉积物微生物都被科研人员研究了个遍，科学家几乎寻觅到了各种各样的抗生素。可是一晃几十年过去了，病原体也已经对这些抗生素产生了耐药性。而后来出现的人工合成抗生素也没能解决耐药性的问题。拥有超强耐药性的病原体时有报道。

　　抗生素耐药性已经成为一个日益严重的问题，医生需要更多的工具来对抗这种对现代医学的威胁。

　　在全球寻找新型抗生素的竞赛里，又有一项技术领先了。话说在2009年，美国东北大学的生物学家Slava Epstein和Kim Lewis，合作开发了iChip技术平台。该技术能够分离单个细菌，然后在原位土壤中继续培养，形成菌落。这种细菌培养板为以前尚未被发现的天然抗生素提供了出口。

　　图片来源：美国微生物协会这两个大牛创立了NovoBiotic 公司，专门筛选新抗生素药物，这个深埋地下的金矿才刚刚被发掘。他们已经发现了teixobactin，这种新型超级抗生素能够与细胞壁里的两种组份结合。因此，细菌很难对其产生耐药性。他们的工作于2015年发表在了国际知名期刊 Nature 杂志上。据Nature Index 的统计，该文章也位列十大最具影响力文章的行列之中。

　　-04-CRISPR技术：横扫分子生物界的魔法剪刀

　　最后要说的是，魔剪CRISPR技术。如果你是一个生命科学、生物医学等研究领域的工作者，还没有听说过CRISPR技术的话，你就已经落伍了。因为在过去几年中，CRISPR技术已经吸引了整个生命科学、生物医学领域的注意。这不仅是因为其强大的基因编辑能力，还因为该技术所伴随着的伦理问题（有个叫贺建奎的魔剪学徒听说过么？）。

　　在1987年，一位生物学家偶然间从大肠杆菌里发现了一组古老的DNA重复片段，叫CRISPR。由于那时候，DNA重复片段种类繁多，在当年也没引起人注意，就像个灰姑娘，静静地在角落无人问津。但是当她和一个叫Cas9的催化酶泡在一起时，就变成了强大的女巫，CRISPR负责使用single guide RNA（gRNA）识别，然后Cas9负责切割DNA，并向下游的DNA拆除团队发出信号以摧毁入侵者。这是多么的干净利落，整齐划一！

　　CRISPR/Cas9工作示意图

　　名词解释：

　　CRISPR-Cas9技术：CRISPR指的是，规律成簇间隔短回文重复；Cas9指的是，CRISPR相关核酸酶，CCRISPR/Cas9是一种由gRNA指导的，利用Cas9核酸酶对靶向基因进行编辑的技术。

　　

　　参考资料：https://www.nature.com/articles/d41586-019-01439-5

　　作者自述：

　　木木先生，哈佛医学院博士后，现从事通用型细胞药物开发。爱科研，爱生活！

　　

　　《自然 · 综述》：T细胞在衰老中的角色

　　

　　相关链接

　　间充质干细胞治疗（一）：国际视野

　　间充质干细胞治疗（二）：先进制造工艺

　　间充质干细胞治疗（三）：质控体系

　　间充质干细胞治疗（四）：效力评价

　　简述间充质干细胞药物开发策略，这篇值得一读！

　　知己知彼：简述制约间充质干细胞药物开发的关键技术

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