富马酸福莫特罗粉雾剂治疗支气管哮喘的随机阳性药平行对照多中心临床研究

　　[摘要] 目的 以奥克斯TM都保?作为对照，评价国产富马酸福莫特罗粉雾剂治疗支气管哮喘的有效性和安全性。 方法 确诊的支气管哮喘患者236例，按随机双盲阳性药平行对照设计，分为两组，福莫特罗粉雾剂组，专用吸入器，12μg bid；奥克斯TM都保?组，9μg bid，疗程4周。 结果 治疗4周后哮喘控制测评（ACT）的控制率试验组为13.79%，对照组为13.68%；有效率试验组为73.28%，对照组为69.23%，非劣效性检验，试验组非劣于对照组。4周 FEV1好转率试验组为49.14%，对照组为44.44%，差异无统计学意义（P>0.05）。不良事件发生率试验组为9.48%，对照组为9.40%，差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 国产富马酸福莫特罗粉雾剂与进口福莫特罗粉雾剂在治疗支气管哮喘的有效性和安全性差异无统计学意义（P>0.05）。

　　[关键词] 支气管哮喘；福莫特罗；都保；随机对照

　　[中图分类号] R562.25 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）19-15-03

　　福莫特罗最初是由日本山之内制药公司开发的长效、高选择性β2 受体激动剂，用于治疗支气管哮喘，急性支气管炎或喘息性支气管炎等气道阻塞性肺病。最新的中国哮喘防治指南以及ATS和ERS以及把福莫特罗列为首选的长效β2受体激动剂作为控制哮喘的支气管舒张剂[1-3]。阿斯利康公司（AstraZeneca）生产的粉雾剂福莫特罗-奥克斯TM都保?（OXIS Turbuhaler）于2004年批准进口中国，已经成为常用有效的哮喘缓解控制药物。但国产福莫特罗吸入用粉剂尚未在我国临床应用。为证实国产福莫特罗吸入用粉雾剂在治疗哮喘中的安全性和有效性，我们进行了多中心研究，对国产富马酸福莫特罗粉雾剂与进口福莫特罗粉雾剂进行临床双盲对照研究，取得满意的疗效，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 纳入标准

　　本研究设计为随机、阳性药平行对照多中心临床实验。病例选择按中华医学会呼吸病学分会哮喘学组的《支气管哮喘防治指南》诊断[1]为支气管哮喘患者。纳入病例符合支气管哮喘诊断标准，轻度、中度持续患者（FEV1≥预计值的40%）；支气管舒张试验阳性[FEV1增加12%以上，且

　　FEV1增加绝对值≥200mL]或最大呼气流量（PEF）日内变异率或昼夜波动率≥20%；年龄18～70岁。

　　1.2 排除标准

　　有明显肺部感染需抗感染治疗；严重的心血管疾病、造血系统疾病和糖尿病等且药物控制不佳；明显肝肾功能异常；长期全身使用肾上腺皮质激素、或就诊前30d内使用全身激素；正在使用β受体阻滞剂治疗（包括滴眼液）；妊娠或哺乳期妇女或准备受孕的育龄妇女。剔除标准：违背方案（不能遵循用药的要求，使用总剂量低于试验要求剂量的80%或超过方案规定使用剂量的120%）；期间除试验药物外需使用其他支气管扩张剂或全身激素并改变剂量者；

　　1.3 用药方法

　　富马酸福莫特罗粉雾剂（正大天晴药业集团股份有限公司，2010S00485，规格：12?g/粒）。专用吸入器，12μg bid；奥克斯TM都保?（OXIS Turbuhaler，AstraZeneca AB，进口药品注册证号 H20040793，规格：1g：10mg），每吸4.5?g，60吸/支，9μg bid，疗程均4周。合并用药：研究期间每位患者皆合并使用辅舒酮?，125μg bid。每位患者配发万托林气雾剂，0.2～0.4mg（按沙丁胺醇计）/次，按需使用。期间禁用其他β2受体激动剂及抗胆碱类支气管扩张药。

　　1.4 盲法设置

　　试验和对照药外观不同，为避免主观因素对研究的影响，本研究按盲法设计，将药物统一外包装和标签。研究过程按双盲要求进行。

　　1.5 医学伦理要求

　　研究方案经伦理委员会批准，所有患者用药前均签署知情同意书。

　　1.6 观察项目及评价方法

　　患者经1～2周清洗期，开始用药。用药4周后进行疗效评价。用药前、后记录哮喘控制测试（ACT）评分、呼吸症状体征评分的变化；治疗前后肺功能指标的变化。密切观察试验中出现的不良反应，包括呼吸道刺激作用。治疗前后检查血、尿常规及肝肾功能及心电图，治疗前检查胸片。

　　1.7 疗效评价标准参考《支气管哮喘防治指南》[1] ACT评分

　　25分为控制，20～24分为部分控制，19分以下为未控制。有效=控制+部分控制。

　　1.8 呼吸症状体征评价标准

　　采用积分法，积分改善率（%）=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。（1）临床控制：积分改善率≥75%；（2）显效：积分改善率50%～74%；（3）进步：积分改善率25%～49%；（4）无效：积分改善率

　　1.9 肺功能评价标准

　　肺功能（FEV1或PEF）改善率（%）=（治疗后FEV1或PEF-治疗前FEV1或PEF）/治疗前FEV1或PEF×100%。（1）显著好转：FEV1或PEF改善率≥35%；（2）中度好转：FEV1或PEF改善率≥25%且

　　1.10 安全性评价

　　不良事件与药物的关系按5级标准分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关。以前3种情况的病例数计算不良反应发生率。

　　1.11 统计学分析

　　采用SAS9.1.3统计分析软件计算。以0.05作为检验水准，P

　　2 结果

　　2.1 一般资料

　　两组均衡性分析：本试验6个中心入选234例患者，1例患者未用药。FAS集分析，试验组116 例，对照组117例。两组患者在病程、吸烟史、既往病史和治疗史都均衡可比。基线时两组哮喘控制测评（ACT）评分，呼吸症状体征评分及哮喘发作情况比较都均衡。研究过程中对不得不使用氨茶碱、地塞米松等药物的使用情况进行比较，两组间差异无统计学意义（P=0.3139）。用药前两组ACT评分中位数分别为14、15分，即两组分别有半数以上患者哮喘未得到有效控制。

　　2.2 哮喘控制测评（ACT）疗效

　　两组患者用药4周后ACT疗效的控制率，FAS集分析试验组为13.79%，对照组为13.68%；有效率试验组为73.28%，对照组为69.23%，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

　　2.3 有效率的非劣效检验

　　非劣效界值取10%，两率之差的95%可信下限为-5.69%，统计量u=2.369，P=0.0089，说明试验组非劣于对照组结论成立。FAS、PPS集分析有效率的非劣效性检验结论一致。相反由统计结果则无法得出对照组非劣于试验组的结论。

　　2.4 呼吸症状分析

　　两组患者用药4周后呼吸症状的临床控制率，FAS集

　　分析结果试验组为56.90%，对照组为57.26%；有效率试验组为82.76%，对照组为78.63%，差异无统计学意义（P>0.05）。PPS集数据分析结论一致。

　　2.5 肺通气功能（FEV1/PEF）分析

　　FAS集两组患者用药4周肺功能（FEV1）显著好转率试验组为37.93%，对照组为35.90%；好转率试验组为49.14%，对照组为44.44%，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3～4。

　　2.6 哮喘发作次数

　　两组患者用药2周、4周时哮喘发作次数与疗前比较，皆有显著性差异（P0.05）。

　　2.7 不良事件发生率

　　试验组不良事件发生率为9.48%，对照组为9.40%。不良事件包括转氨酶升高（各1例）、心慌（试验组1例，对照组3例）等，其中试验组1例口腔不适感。两组均没有严重不良事件发生。两组患者用药2周、4周后生命体征及实验室指标，差异无统计学意义（P>0.05）。

　　3 讨论

　　富马酸福莫特罗是长效支气管扩张药，作用强且持久，有较好的选择性，具有抗过敏及抑制肺水肿的作用，连续长期应用未见明显的耐药性和哮喘恶化，对预防和治疗夜间性哮喘及运动所致哮喘效果更佳。富马酸福莫特罗片剂先后在日本、西班牙、荷兰、瑞士等国家上市，我国也有该药的片剂应用报告[4-5]。之后诺华公司将之制造成为干粉吸入剂，经FDA批准上市。与片剂相比，吸入剂型具有药量小（12?g：9?g）、起效快、药效持续时间长（>10h：4～5h），副作用轻的特点，已在临床广泛使用。

　　我们的研究证实，与奥克斯TM都保?比较，国产富马酸福莫特罗粉雾剂配合吸入糖皮质激素对轻、中度支气管哮喘有良好的临床症状控制作用。非劣效性检验表明富马酸福莫特罗粉雾剂非劣于奥克斯TM都保?。该要吸入装置设计简化，极容易操作，价格低廉，体积小，容易携带，粉剂吸入完全，较小气流也可以达到没有药粉残留的效果。研究还观察到，该药副作用极小，仅出现1例心率加快反应。手抖等交感兴奋作用也没有观察到，口感咽部不适发生率为0.43%。转氨酶轻度短暂升高不一定与药物相关。与全身使用的β2受体兴奋剂比较，明显起效快，副作用少。

　　吸入治疗方案已经成为哮喘控制的最主要手段[1-3]， 其中联合吸入支气管舒张剂与表面皮质激素联合应用已经普及，以富马酸福莫特罗与布地奈德为联合的吸入粉剂（信必可）是目前GINA推荐的首选哮喘控制药物[1-2]，其中主要成分与我们国产富马酸福莫特罗一样，可以按需吸入， 达到良好的哮喘控制率。临床研究表明，吸入的福莫特罗粉雾剂副作用小，可以按需吸入最多可以达到8次[2]，而沙美特罗最多只能吸入2次。我国已经确认了福莫特罗布地奈德联合吸入在治疗支气管哮喘的有效性和安全性（%），最新的研究以福莫特罗为主体之一的联合吸入制剂也可用于COPD的缓解治疗较舒利迭疗效更好[6]，而且其引起肺部感染的几率远低于沙美特罗/氟替卡松制剂[7]，其应用前景非常看好。

　　吸入粉剂的制作比片剂又更高的质量要求和复杂的生产工艺，我们有了国产福莫特罗粉雾剂，表明我国制药水平的提升，也为今后生产联合吸入激素和气管舒张剂的高档次哮喘控制药打下了良好的基础。

　　[参考文献]

　　[1] 中华医学会呼吸病学分会.支气管哮喘控制专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（5）：440-443.

　　[2] 中华医学会呼吸病学分会，中华医学会全科医学分会.中国支气管哮喘防治指南（基层版）[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（5）：331-336.

　　[3] ATS，American Thoracic Society ERS，European Respiratory Society.2009ATS/ERS Asthma Control and Exacerbations：Standardizing Endpoints for Clinical Asthma Trials and Clinical Practice[J].Am J Respir Crit Care Med，2009，180（1）：59-99.

　　[4] 迟春花，何冰，李小玲，等.福莫特罗治疗支气管哮喘的多中心临床研究[J].中国新药与临床杂志，2006，25（11）：830-834.

　　[5] 林江涛，李龙芸，陈萍，等.吸入布地奈德/福莫特罗干粉剂与联合吸入两种干粉剂治疗支气管哮喘和疗效和安全性研究[J]. 中华结核和呼吸杂志，2006，29（6）：421-423.

　　[6] Larsson K，Janson C，Lisspers K，et bination of budesonide/formoterol more effective than fluticasone/salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease[J].J Intern Med， 2013，273（6）：584-94. Epub 2013 Apr 1.

　　[7] Halpin DM，Gray，Edwards SJ，et al.Budesonide/formoterol vs. salmeterol/fluticasone in COPD： a systematic review and adjusted indirect comparison of pneumonia in randomised controlled trials[J].Int Clin Pract，2011，65（7）：764-774.

　　（收稿日期：2013-08-27）