2022EAN—阿尔茨海默病进展述评（下篇）

　　

　　进展总结:

　　来自丹麦哥本哈根Rigshospitalet记忆门诊的Kristian Steen Frederiksen以《痴呆的最新进展和要点》总结了近期AD新进展：（1）诊断和发病机制：血浆P-tau181表现出显著的AD连续性诊断价值；报道了罕见ABCA7基因突变患者，同时表现出脑淀粉样血管病（CAA）和AD临床特征；（2）管理：eSATIS研究发现：睡眠呼吸障碍治疗能改善中风后认知恢复；癫痫进展会降低AD患者的存活率；神经退行性相关的特发性脑积水患者的长期病程及预后与颅内压力密切相关；髋部骨折合并痴呆患者的临床管理决定预后的结局；痴呆是COVID-19患者住院率和死亡率上升的危险因素。

　　

　　3.4 诊断流程和框架

　　3.4.1 诊断流程

　　来自瑞士日内瓦大学（Geneva）康复和老年医学系记忆门诊的Giovanni B. Frisoni介绍欧洲科学学会（European Scientific Societies, ESS）制定的以生物标志物为基础的痴呆诊断流程，通过对欧洲多位专家就AD诊断诸多问题进行Delphimethodology反馈，得到了对于轻度认知损害（MCI）以及轻度AD的共识——以生物标志物为基础的诊断流程: 第一步：临床信息的确认（w0）：第一层面的评估（w1）：临床-神经心理学评估，结构影像（EEG可以在非典型病程中进行）; 第二步：生物标志物的检查（70岁以下患者常规需要；70-85岁应该进行检查；85岁以上最好能进行检查）第一线（w2）；第二线（w3）。

　　

　　3.4.2 A/T/N的框架的临床使用

　　来自比利时安特卫普（Antwerpen）脑与记忆研究中心的Sebastiaan Engelborghs报告了《以生物标志物为基础的人工组件：如何将ATN框架应用于临床》，报告提出现有ATN框架[1]：其中A+T-值得我们的讨论，目前认为该一类患者可能存在A的病理过程，但是暂时未出现神经原纤维缠结（NFT）；同时ATN框架问题：

　　（1）目前的ATN框架对于生物标志物的二分原则（非阴即阳）可能存在一些问题；

　　（2）目前的诊断临界值是否足够准确能够很好地将AD与正常患者区分开来；

　　（3）对于临界值附近的患者该如何处理；

　　（4）单独使用CSF Aβ42的准确性不高；

　　（5）32%生后尸检确诊的AD患者，CSF p-tau显示正常，提示我们目前的ATN框架需要A+T+过于严格。Sebastiaan进一步提出了：生后尸检确诊AD患者有多少A+T+，A+T-？“N”的加入是否能更好的反应AD病理？Aβ42/Aβ40能够比Aβ42单独使用更好的反应A病理过程？临界的CSF生物标志物是否能指向非典型ATN？研究团队通过对DEM以及Synaps-AD两个队列进行研究给出了部分答案：（1）尸检确诊的AD患者中按照ATN框架A+T+仅有60%，A+T-33%。提示单纯的A+T+模式不一定能够很好地与尸检结果进行匹配；（2）而在加入“N”的结果可以发现在DEM队列中若认为A+T+或A+T-N+为AD那么则有79%与病理诊断符合；（3）在Synaps-AD队列中Aβ42/Aβ40能够比Aβ42单独使用更好的反应“A”的病理。研究提示N的加入有助于对于病理的解释以及诊断，Aβ42/Aβ40能够比Aβ42单独使用更好的反应“A”的病理。

　　

　　3.4.3 MCI的诊断

　　来自比利时安特卫普（Antwerpen）脑与记忆研究中心的Sebastiaan Engelborghs还报告了《解读生物标记物-基于生物标记物的MCI诊断》，报告提出AD源性的MCI诊断要点：神经心理，ATN框架，神经影像标志物（MRI，FDG PET），脑脊液标志物和Aβ PET。研究提出基于生物标志物诊断MCI：（1）若神经心理检查正常：不采用AD生物标志物，考虑主观认知下降？（2）若神经心理检查提示MCI：伦理考虑：不可治愈疾病的诊断可能；需要对患者进行检测生物标志物前后（pre-biomarker，Post-biomarker）的心理及专业咨询；然后进行生物标志物检测。此外，最新的研究表明，脑脊液中t-Tau/Aβ比值和p-tau/Aβ比值与PET检查结果高度一致（总体一致率为90%；曲线下面积为94%）；血浆p-Tau181及p-Tau217在AD诊断中有不错的诊断价值 。AD源性MCI核磁表现：海马萎缩，脑MRI扫描及评分：半定量化颞叶内侧萎缩（MTA）；海马萎缩MRI扫描的自动脑容量测量：有助于识别萎缩模式和海马萎缩；无萎缩不排除AD在症状早期。研究提出：（1）AD的诊断严格限定于：具有AD表型和+生物标志物；（2）在日常临床实践中对认知正常受试者一般不进行生物标志物检测；（3）ATN框架有助于MCI患者AD的诊断：A：amyloid PET，AD脑脊液生物标志物（Aβ1-42/Aβ1-40比值）；T: AD脑脊液生物标志物（P-tau）；N：MRI，FDG PET，AD CSF生物标志物（T-tau）；A+/T+/N+或A+/T+/N-：AD诊断可能性高。

　　延伸问题：2022年6月由中华医学会神经病学分会AD学组组织撰写的中国AD源性MCI专家共识[2]正式颁布，相比本次会议的MCI诊断流程，中国AD源性MCI共识，对神经心理评估的介绍更加详细，情景记忆障碍是AD源性MCI诊断和鉴别诊断的重要依据，中国共识对相关评估量表进行了推荐。中国共识中对于主观认知能力下降的患者，即使客观测试认知能力未受损，也推荐脑脊液生物标志物检测，这与上述报告不同。还提出脑脊液标记物中NFL可作为预测MCI向AD转化的生物标志物。此外提出有明确痴呆家族史的MCI患者应进行基因检测以帮助诊断（I级推荐，A级证据），ApoE基因检测可用于MCI患者危险分层，预测其向AD转化的风险（IIa级推荐，B级证据）。中国共识中还提出tau-PET在AD源性MCI的诊断价值，如，F18-THK-523不能与皮质基底节变性、进行性核上性麻痹和额颞叶变性等tau病理中的tau蛋白结合，可作为AD特异性生物标志物。

　　3.5 AD诊断披露的伦理问题和价值

　　来自丹麦哥本哈根Rigshospitalet记忆门诊的Kristian Steen Frederiksen报告了《轻度认知障碍诊断披露中的实际和伦理困境》，报告提出了一个很实际的问题：我们要在MCI阶段时告知患者其诊断么？2020年，一个由痴呆专家组成的欧洲神经病学学会/欧洲阿尔茨海默病联盟联合小组就MCI的诊断披露、生物标志物取样前后咨询和诊断后支持发表了立场声明[3]。Frederiksen教授对该立场声明进行了介绍。在进行诊断评估之前，应了解患者就诊的动机和意愿。诊断披露应由痴呆症专家进行，同时考虑“知情权”与“不愿知情”的伦理原则。披露应附有书面信息和后续计划。如果考虑进行生物标志物采样，则应进行生物标志物采样前和采样后咨询。应对所有MCI患者进行随访，给予建议以及针对特定潜在原因的可能治疗。

　　3.6 从患者和护理角度看早期诊断的价值

　　来自AlzheimerEurope组织的Jean Georges报告了《从患者及护理者的角度来谈MCI和痴呆及时诊断的意义》，2005年一项研究对欧洲6个国家的数据统计显示从患者首发症状出现到最终确诊时间间隔10-32个月；JeanGeorges对5个地区接受护工护理的痴呆患者（1409例）进行研究[4]，结果显示，AD的诊断主要是记忆障碍临床机构（39.2%）及门诊（19.7%）来进行，由社区护理中心的诊断仅0.1%；诊断的发病阶段也主要集中在轻度痴呆（53%）而非MCI（7%）；Jean Georges教授建议对AD患者及时诊断，尽早告知患者及家属，加强沟通及书面材料，此外，没有诊断就没有后续的支持治疗，诊断后，患者可以得到更多同伴支持和社会心理干预，也可以及早获得治疗及预防策略，有机会加入一些临床试验，也可以报备当地的阿尔茨海默疾病协会，获得更多的法律支持及人文关怀。

　　延伸问题：结合王刚教授团队之前研究[5]对比 AD诊断告知调查?

　　来自王刚教授课题组的研究[5]发现大部分患者（79%）愿意第一时间得知自己的诊断，并认为这是自己的知情权。在国内往往是医生将诊断告知患者陪同人员，再由陪同人员决定是否告知认知障碍患者，虽然一定程度提高了医疗效率并且防止了不良医患关系的发生，但某种程度上忽视了患者权力，尤其是对于MCI或者轻度痴呆等拥有一定认知能力的患者。本课题组之前研究与本次会议中均提到了对于告知疾病后的担忧，会议中也提出最近被诊断为MCI或痴呆的老年人尝试自杀的风险会出现增加，因此需要提供更多的支持性服务以减少自杀风险。除此之外本次会议还提到了对于生物标志物检测结果的告知，特别是阳性结果可能会导致受试者过多的担忧与过度医疗，对此会议提出检测前后详细合理的告知以及询问有助于患者后续医疗行为的进行。国内近期也有类似如何批露PET检查结果的研究和共识。

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　　AD的治疗和管理

　　4.1 MCI的药物治疗和管理

　　来自斯洛文尼亚卢布尔雅那（Ljubljana）大学神经病学系的Milica Gregoric Kramberger报告了《轻度认知障碍患者的药物管理》，报告提出首先要了解MCI的病因，潜在发病机制，并尽早诊断。证据支持MCI应早期干预，应采用危险因素分层和个体化治疗。MCI治疗目标包括：改善症状和疾病修饰治疗（预防或延缓疾病进展）。在药物治疗中，胆碱酯酶抑制剂治疗MCI是否有效尚无定论。美金刚用于治疗中至重度AD，其在MCI中的作用未被研究。治疗MCI还需控制血管危险因素，包括对高血压、糖尿病、房颤的治疗，还可用他汀类药物。生活方式干预包括锻炼对老年人和MCI的认知具有改善作用。需对MCI进行定期随访，周期6个月。

　　4.2 AD并发症的管理

　　4.2.1 AD与癫痫

　　来自匈牙利布达佩斯国立精神卫生研究所的Anita Kamondi教授报告了《AD患者的亚临床癫痫发作》，报告提出AD的疾病负担逐年上升，虽然目前还没有治愈性疗法，但新的研究强调了可将可变性危险因素及合并症作为潜在的治疗靶点。研究表明，较多的AD患者同时伴有癫痫发作，在有基因变异的AD人群中约80%伴发癫痫，AD遗传性动物模型中的研究结果显示，小鼠的癫痫样活动出现早于小鼠的记忆力减退及形态学改变。亚临床癫痫发作（SEA）是AD相关皮层超兴奋的典型EEG标志，在从未有过癫痫发作的AD患者中约50%患者可检测到SEA，此外，癫痫样放电在AD患者认知能力下降过程中起重要作用，与非SEA患者相比，SEA患者有更严重的认知退化，且伴随SEA患者在疾病过程中认知能力下降速度是非SEA的1.5倍。因此，减少癫痫样发作可能作为支持治疗AD的潜在治疗方法。

　　4.2.2 AD与脆弱

　　来自法国图卢兹大学老化研究中心的Pierre-Jean OUSSET报告了《合并症和多重用药综合疗法对老年病人认知损害和摔倒的影响》，报告提出脆弱（Frailty）是一种多维综合症，其特征是储备减少和对压力源的抵抗力减弱。直观意义上理解，脆弱的老年人更容易受外界干预因素影响而出现认知能力损害。2013年Lancet杂志刊登的一篇文章[6]，以流程图形势详析了脆弱，老年人摔倒与合并症、多重用药密切相关。研究发现，合并使用药物越多，伴随合并症越多，发生摔倒风险越高。脆弱，尤其是认知脆弱，在与衰老相关的神经退行性疾病中起着调节作用：（1）脆弱可能会降低引起阿尔茨海默病病理学阈值，也可能会使阿尔茨海默病病理学得到更好的耐受。（2）脆弱提高了阿尔茨海默病病理学与痴呆状态之间关联模型的拟合度。（3）脆弱是阿尔茨海默病病理学与痴呆状态之间关系的重要调节剂，脆弱会削弱阿尔茨海默病病理与痴呆之间的关系。认知衰退的可能决定性因素：①抑郁等不良情绪；②激素：睾丸素；胰岛素抵抗；皮质醇；生长激素；③炎症：神经免疫；炎症因子；④少肌症/营养因素：抗氧化剂；脂肪酸；维生素；⑤心血管危险因素；⑥脑淀粉样蛋白变性。报告提出，加强对合并症的管理和多药治疗的减少可能是“老年复杂疾病”负面结果的关键影响因素。

　　展望2023EAN

　　第九届EAN将于2023年7月1日-4日在匈牙利的布达佩斯召开，主题为Neurology beyond the Big Data（超越大数据的神经病学），重点研讨话题囊括《利用数据科学向精准健康时代过渡》、《优化数字健康技术和远程医疗的使用》、《人工智能：神经学专题讨论会进展与应用》等。各位同道，期待我们明年再相会！

　　（致谢：感谢高超博士、吉晨晖博士、李建平博士生、王金涛博士生、谢心怡医师、汤然硕士生和潘昱主治医师协助整理会议资料）

　　专家简介

　　王刚教授

　　医学博士，主任医师，教授，博士生导师和博士后合作导师，现任上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科科副主任，认知障碍中心主任、功能性神经疾病MDT门诊创建人

　　专业特长：神经系统常见病及疑难杂症（尤其AD/PD/FND）诊治

　　中国神经科学学会神经退行性疾病分会常委兼秘书长

　　中国老年医学学会认知障碍分会常委

　　中华医学会神经病学分会认知障碍学组委员

　　《Journal of Alzheimer’s disease》 Associate editor

　　《Frontier in Aging Neuroscience》 Associate editor

　　《Gene & Disease Journal》 Editorial board member

　　发表SCI期刊发表论文80余篇,被引超过2400次；获省部级科研成果奖励8项

　　主编《神经病学诊断思路》(2022,上海交大出版社)、《痴呆及认知障碍神经心理测评量表手册》(2014,第一版,2021,第二版,科学出版社)；主持撰写以《The China Alzheimer Report 2022》《功能性运动障碍的诊断与治疗中国专家共识》为代表的临床报告及共识5部

　　文字审批号：CNSM-0416

　　视频审批号：CNSM-0422

　　参考文献：

　　1.Jack, C.R., Jr., et al., A/T/N: An unbiased descriptive classificationscheme for Alzheimer disease biomarkers. Neurology, 2016. 87(5): p. 539-47.

　　2.中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组, 阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021. 中华神经科杂志, 2022. 55(05):p. 421-440.

　　3.Frederiksen, K.S., etal., European Academy ofNeurology/European Alzheimer's Disease Consortium position statement ondiagnostic disclosure, biomarker counseling, and management of patients withmild cognitive impairment. Eur J Neurol, 2021. 28(7): p. 2147-2155.

　　4.Bond, J., et al., Inequalities in dementia care across Europe:key findings of the Facing Dementia Survey. Int J Clin Pract Suppl,2005(146): p. 8-14.

　　5.Zou, Y., et al., Caregivers' attitude toward disclosure ofAlzheimer's disease diagnosis in Urban China. Int Psychogeriatr, 2017. 29(11): p. 1849-1855.

　　6.Clegg, A., et al., Frailty in elderly people. Lancet, 2013.381(9868): p. 752-62.