一文读懂丨酒精性肝病管理的5个重点

　　

　　编者按

　　酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，是我国常见的肝脏疾病之一。据地区性的流行病学调查结果显示，我国饮酒人群比例和酒精性肝病患病率均呈现上升趋势，严重危害人民健康。本期“一文读懂”总结了酒精性肝病患者管理的五个主要方面内容，分别是行为修正治疗、抗炎保肝药物应用、并发症的处理、特殊状态的治疗和肝移植，供读者学习参考。

　　一、行为修正治疗

　　（一）戒酒

　　完全戒酒是最主要和最基本的治疗措施，坚持戒酒或长时间禁酒是预后的决定性因素。戒酒可改善预后及肝损伤的组织学，降低门静脉压力，延缓纤维化进程，提高所有阶段酒精性肝病（ALD）患者的生存率。2/3的戒酒患者在3个月后症状即有明显的改善，但仍有5%～15%的患者可能会发展为肝纤维化和肝硬化，极少数患者还会发生肝细胞癌，所以要动态监测。

　　任何时候再次饮酒都是ALD 最主要的风险。据统计，戒酒1年后的再次饮酒率波动在67%～81%，因此常常用药物来维持戒酒。戒酒硫增强戒酒的证据很少且有严重耐药性，基本被新的药物所代替。特异的阿片受体拮抗剂纳曲酮能控制对酒精的强烈欲望，短期治疗有更低的再饮酒风险，但会引起肝细胞受损。阿坎酸（乙酰牛磺酸）是一种与抑制性神经递质γ-氨基丁酸结构相似的药物，可以减轻戒断症状（包括酒精渴求），减少复发率，但仍然不清楚它对生存率的作用。巴氯芬可以降低患者的饮酒欲望，是美国指南推荐的戒酒药物之一。美他多辛可加速酒精从血液中清除，有助于改善酒精中毒症状和行为异常。

　　（二）心理治疗

　　停酒后情感障碍给家人及周围的人带来不便的情况并不少见。因此，应事先把这种出现停酒后情感障碍的情况告诉患者身边的人，这样就可能把它作为酒精依赖的一种表现而冷静地处理。停酒后情感障碍症状改善的程度，只有家属及患者身边的人才能察觉到，所以获取家属及患者身边人提供的信息很重要。

　　心理治疗应该贯穿始终。尤其应加强对患者家属和周围朋友的教育，创造一个温馨和谐的氛围，增加患者对戒酒的信心。鼓励患者积极参加社会活动，建立融入社会的信心，提高生活质量。也可试用S-腺苷蛋氨酸改善患者的抑郁状态。

　　（三）营养支持

　　营养支持是ALD最主要的治疗方法之一。严重蛋白质-热量营养不良的表现在酒精性肝炎患者中很常见，常伴有多种维生素、微量元素的缺乏，包括维生素A、维生素D、硫胺素（维生素B1）、叶酸、吡多辛（维生素B6）及锌。而营养不良又可加剧酒精性肝损伤，营养不良的严重程度与疾病的严重程度及预后相关。

　　尽量保持各种营养物质间的平衡，必要时推荐使用日常量的替代疗法。有食欲者尽量经口摄入或给予肠内营养；有肠衰竭者采用肠外营养。单纯营养的补给即可明显改善肝脏功能和临床症状。强调氨基酸（特别是能通过血脑屏障的氨基酸，如六合氨基酸）的补充来实现正氮平衡。对于酒精性肝硬化合并重度酒精性肝炎的患者还应考虑夜间加餐（约700 kcal/d），以防止肌肉萎缩，增加骨骼肌容量。肠黏膜屏障破坏是ALD发生的重要机制，除了基本的肠内营养支持外，还要适当补充益生菌（双歧杆菌为主的制剂）、益生元和合生元，以及盐酸小檗碱、利福昔明等抗生素，改善或调节肠道菌群紊乱。

　　二、抗炎保肝药物的应用

　　（一）肝细胞膜修复剂

　　代表药物为多烯磷脂酰胆碱，是酒精性脂肪肝常用药物之一。多元不饱和磷脂酰胆碱是肝细胞膜的天然成分，进入肝细胞以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生，并将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式。相关基础研究和有限的临床研究显示，本类药物还具有减少氧应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化、防治肝纤维化，防止组织学恶化的趋势等功能。

　　（二）甘草酸类制剂

　　甘草酸类制剂具有类似类固醇激素的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应，可改善肝功能试验指标。目前的制剂包括复方甘草酸苷、甘草酸二铵、异甘草酸镁等。相关研究显示，该类药物可针对炎症通路，广泛抑制酒精和代谢产物乙醛所介导的相关炎症反应，以及由炎症刺激诱导的磷脂酶A2/花生四烯酸（PLA2 /AA）、NF-κB及MAPK/AP-1关键炎症反应信号在起始阶段的代谢水平，抑制三条炎症通路相关炎症反应信号的活性，下调炎症通路上游相关促炎细胞因子，从而发挥免疫调节功能，同时兼具抗过敏、抑制钙离子内流等作用。

　　（三）抗氧化类

　　代表药物主要为水飞蓟素类。水飞蓟素能增强细胞核仁内多聚酶A的活性，刺激细胞内的核糖体核糖核酸，增加蛋白质的合成，改善ALD患者蛋白质的热量不足，还可通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝星状细胞的激活，从而达到抗纤维化的作用。

　　（四）退黄利胆类药物

　　代表药物主要有S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊去氧胆酸（UDCA）。SAMe通过转甲基作用促进肝细胞功能恢复，促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达到退黄、降酶及减轻症状的作用，多用于伴有胆汁代谢障碍及肝内胆汁淤积的ALD患者。UDCA可促进内源性胆汁酸的代谢，抑制其重吸收，取代疏水性胆汁酸成为总胆汁酸的主要成分，提高胆汁中胆汁酸和磷脂的含量，改变胆盐成分，从而减轻疏水性胆汁酸的毒性，起到保护肝细胞膜和利胆作用，特别是ALD患者GGT或胆红素持续升高超过4周并排除肝外阻塞者，建议给予治疗，减轻毛细胆管损伤，改善肝内胆汁淤积性黄疸。

　　三、并发症的处理

　　（一）肝硬化相关并发症

　　积极处理酒精性肝硬化的并发症如门静脉高压症、食管胃底静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝细胞癌等。

　　需要强调的是，酒精性肝硬化患者更易出现肝性脑病，要及时给予门冬氨酸鸟氨酸制剂（静脉或口服），不仅能够纠正患者的代谢紊乱，还有助于提高其生活质量。

　　（二）酒精相关并发症

　　酒精相关的并发症应按照相关专业疾病的处理原则，包括酒精性糖尿病（注意低血糖反应）、酒精性心肌病、酒精性骨病和酒精相关的痛风。

　　四、特殊状态的治疗

　　（一）急性重度酒精性肝炎

　　1、肾上腺糖皮质激素

　　美国ALD指南推荐（Ⅰ类A级）：伴有脑病，或32分≤MDF＜54分，且没有激素使用禁忌证的患者，应该考虑4周疗程的泼尼松龙（40 mg/d，28天，然后停药或2周内逐渐减量）。此时要排除各种原因导致的严重肝炎、胰腺炎、消化道出血、肾衰竭或活动性感染。

　　Lille模型评分常用来评价肾上腺糖皮质激素的疗效。Lille≥0.45者中近40%肾上腺糖皮质激素治疗失败，6个月生存率为25%，建议停止激素治疗。治疗7天时胆红素较1天时降低，称为早期胆红素水平的改变（ECBL），出现ECBL的患者中95%在继续肾上腺糖皮质激素治疗中肝功能得到改善，6个月生存率也显著高于无ECBL的患者。

　　国内学者推荐，当MDF≥32分且没有肾上腺糖皮质激素使用禁忌证的患者，给予泼尼松龙（120 mg/d，7天），3天胆红素下降＞10%或7天＞30%为有效，然后逐渐减量至TBil正常时停药，否则为不敏感，可直接停药。

　　2、TNF-α抑制剂

　　己酮可可碱是一种口服磷酸二酯酶抑制剂，在调节其他细胞因子的同时也抑制TNF-α的产生，作为重症ASH患者的一线用药优于肾上腺糖皮质激素。美国指南推荐（Ⅰ类B级）：MDF≥32分，如果有肾上腺糖皮质激素治疗的禁忌证，可以考虑己酮可可碱治疗（400 mg 每日3次口服，4周）。一些TNF抑制剂（如英夫利西单抗和依那西普）存在诸多不良临床后果，临床应用仍需要大量试验确认。

　　（二）酒精戒断综合征

　　酒精戒断综合征（alcohol withdrawal syndrome，AWS）是指长期大量摄取酒精，突然断酒后出现震颤、躁狂、抑郁、谵妄、幻觉、四肢抖动等一系列神经精神症状。治疗的目的主要是缓解症状、预防并发症，并逐步过渡到长期恢复的过程。最重要的是提高对本病的认识，给予患者精神上的保护和安慰，及时处理各阶段病情的变化。要耐心倾听患者诉说和进行详细的体格检查，必要时给予监护；要让患者明确和认可，酒精依赖治疗的最终目的是“无限期地戒酒”。

　　选择药理学上与酒精具有交叉耐药性，而且半衰期比酒精长者来缓和其缺乏而发生的病理生理学反应，在安全性方面考虑苯环类药物比较好，如苯并二氮杂类（BZ），该药开始使用即可明显地抑制戒断期的癫痫发作及震颤、谵妄等表现。其他治疗药物还包括氯美噻唑、卡马西平、羟丁酸、双丙戊酸钠等。临床观察发现托吡酯50 mg，每日2次，连用3天，对抗阵挛发作有较强的作用。

　　五、肝移植

　　在经过仔细、谨慎的医学和社会心理学的正确评估（包括一个正式的戒酒可能性报告）候选资格后，符合条件的终末期酒精性肝硬化患者考虑进行肝移植。重度酒精性肝炎或叠加肝硬化的酒精性肝炎患者接受肝移植的总体生存率与非酒精相关的肝病患者相似，移植排斥率也与非ALD 者相似，目前已逐渐淘汰“戒酒6个月”这个附加条件，主张积极地行肝移植来挽救重度酒精性肝炎患者的生命。

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