Nautre：逃避社会交往的深层原因，社会应激损伤社交奖赏进而引发社交逃避

　　

　　社交逃避是众多精神系统疾病中普遍存在的现象，表现形式为对社交活动不感兴趣，甚至出现社交活动引发强烈的负面情绪。引起社交逃避的原因多种多样，一些观点认为强烈的社会挫败损伤大脑奖赏相关脑区的功能，因此社交活动不再具有奖赏性，进而加剧社交逃避行为。

　　在基础研究中，慢性社交挫败应激（CSDS）模型被广泛运用于解析社会创伤易感性与应激抵抗性之间的神经生物学机制，CSDS可显著降低小鼠的社交探索行为，增加小鼠的社交逃避；也会降低小鼠的糖水偏好行为，降低小鼠的自然奖赏。但是对于小鼠的社交逃避是由于社交恐惧的增加，还是由于社交奖赏损伤导致，目前仍不清楚。

　　2022年11月30日纽约西奈山伊坎医学院Scott Russo团队在Nature上发表题为“Social trauma engages lateral septum circuitry to occlude social reward”的研究论文，证明了CSDS 抑郁症模型中的社交逃避的出现是因为社交奖赏功能受损，并在环路水平上揭示了社会挫败阻断社交奖赏的神经机制。

　　

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　　应激易感小鼠的社交奖赏出现障碍

　　为了研究CSDS如何影响社交互动和社交奖赏，研究人员对7周大的C57小鼠进行了CSDS造模，根据小鼠的社交互动的比例，小鼠被分为应激易感小鼠（SUS）和应激抵抗小鼠（RES）。随后对小鼠进行入侵者检测（RI）实验和社交条件位置偏好（sCPP）实验，发现在RI检测的过程中，RES小鼠对入侵者小鼠表现出积极的社交互动，而SUS小鼠社交互动明显降低。sCPP检测也发现SUS小鼠和小鼠的社交互动也降低，并且CSDS降低的社交互动无明显的差异，表明CSDS降低了小鼠的社交奖赏。

　　

　　图1：CSDS降低小鼠的社交奖赏

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　　应激敏感小鼠LS脑区NT神经元过度激活

　　导致社交奖赏障碍

　　为了研究SUS小鼠出现社会奖赏障碍的神经环路机制，研究人员使用透明脑技术（iDISCO）进行全脑的FOS成像，检测经历CSDS后的小鼠在面对入侵者时大脑的神经元cFos的表达差异，发现在SUS的雌性小鼠和雄性小鼠的外侧隔核（LS）的Fos阳性神经元显著增加。随后通过原位杂交实验发现LS的神经降压素（NT）阳性神经元大量激活。使用化学遗传学抑制LS脑区NT阳性神经元，可增加小鼠的社交探索时间，改善社交奖赏行为。

　　

　　图2：抑制LS脑区的NT神经元改善小鼠的社交奖赏行为

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　　LS脑区投射到AHN和NAc的NT神经元

　　调节社交奖赏行为

　　对LS脑区NT神经元调节社交奖励行为的神经环路进行研究。使用病毒示踪技术发现NAc脑区、AHN脑区和PAG脑区为NT神经元的投射下游。使用光遗传学分别激活以上三类投射，发现激活LS-NAc和LS-AHN的NT神经元可减少小鼠的社交奖励行为，但不影响小鼠的社交逃避行为。而激活LS-PAG的NT神经元对社会奖赏行为没有影响。

　　

　　总结

　　本文发现社会挫败应激会激活雄性小鼠和雌性小鼠LS脑区的NT阳性神经元，进而增强LS-NAc和LS-AHN的NT能社交环路，损伤小鼠的社交奖励，进而加重小鼠的社交逃避。该研究为理解创伤介导社会奖励损伤的神经环路机制奠定了坚实的基础。