【学术前沿】卫立辛／周兆才团队揭示TNFα通过Hippo信号通路参与肝癌发生的新

　　肝前体细胞（Hepatic progenitor cells, HPCs）凭借其自我更新和多向分化潜能在肝脏发育，损伤修复中发挥重要作用。在慢性炎症持续存在的恶劣微环境中，HPCs向肿瘤细胞的恶性转化驱动肝癌的发生发展【1】。近年来，国内外围绕HPCs作为肝癌细胞重要起源展开了一系列研究【2-4】。肝癌是一种炎症相关性肿瘤，长期慢性炎症导致HPCs异常扩增及分化， 并最终演化为肝癌干细胞【5】。然而，多数研究系利用体外或裸鼠模型观察到HPCs的致瘤能力，此类模型无法模拟体内肝癌发生的炎症微环境。因此，炎症诱导HPCs恶性转化等关键科学问题亟待阐明。

　　2021年6月1日，海军军医大学第三附属医院肿瘤免疫与基因治疗研究中心卫立辛教授团队联合复旦大学生命科学院周兆才教授团队在Cancer Research在线发表了题为A TNFR2-hnRNPK axis promotes primary liver cancer development via activation of YAP signaling in hepatic progenitor cells的研究成果。该工作首次利用HPCs移植大鼠原发肝癌模型联合肝癌患者单细胞转录组测序观察HPCs恶性转化过程，揭示了TNFR2-hnRNPK-YAP 信号轴对于 TNFα 诱导的 HPC 恶性转化必不可少，并强调了该轴与原发性肝癌发展的病理关联。

　　

　　该研究首先利用TNFR敲除大鼠体外分离培养原代HPCs，并将不同受体敲除HPCs移植野生型大鼠原发肝癌模型，模拟肝癌发生发展动态变化和炎症微环境，观察HPCs恶性转化过程，揭示TNFR2在HPCs恶性转化过程中的重要作用。转录共刺激因子 YAP 在人类恶性肿瘤中普遍被激活，值得注意的是，YAP 激活对于癌症的发生和/或大多数实体瘤的生长显然是必不可少的【6】。众所周知，炎症是诱导 YAP 激活的强大因素【7】。但是，关于YAP 的核易位和转录激活功能的潜在机制仍然知之甚少。研究者发现 TNFR2触发 YAP入核，诱导 YAP 靶基因的转录。

　　为了进一步明确TNFR2介导YAP激活的分子机制，研究者揭示，hnRNPK作用于 TNFα-TNFR2 信号的下游，直接与目标基因启动子上的 YAP 相互作用并在全基因组范围内稳定 YAP，从而共同调节 YAP 靶基因的表达。hnRNPK是异质核核糖核蛋白 (hnRNPs) 家族的成员，参与生理和病理过程【8,9】。目前的研究认为，hnRNPK 的异常细胞质定位与癌症患者较差的预后有关【10】。也有报道称 hnRNPK 参与血液病的发展，甚至可能充当肿瘤抑制因子【11】。为了进一步明确TNFR2-hnRNPK-YAP 信号轴在HPCs恶性转化中的作用机制，研究者首次在利用肝癌患者标本，在单细胞水平证实了HPCs向肿瘤细胞恶性转化轨迹，并在HPCs中验证了TNFR2-hnRNPK与YAP表达的关联性。同时，研究者揭示TNFR2、hnRNPK 和 YAP 的表达在原发肝癌患者组织中均上调，并且与包括患者生存在内的原发性肝癌预后不良密切相关。该结果进一步提示hnRNPK 是 TNFR2 依赖性TNFα信号通路和Hippo信号传导之间的重要生物分子纽带。

　　

　　综上所述，研究者利用HPCs移植大鼠原发肝癌模型联合肝癌患者单细胞转录组测序揭示了HPCs恶性转化过程，并证实了TNFR2对TNFα诱导的原发性肝癌至关重要。研究者将TNFR2 确定为 TNFα 下游的特异性受体，驱动 HPCs 介导的原发性肝癌的发生发展，并证明 TNFR2 通过 hnRNPK 调节 YAP 的转录活性。hnRNPK直接结合并稳定目标基因位点上的 YAP 以促进其转录。TNFR2-hnRNPK-YAP 信号在驱动HPCs恶性转化过程中过度激活并与较差的预后相关。该研究阐明了TNFRs在HPC介导的肝癌发生中的不同作用，揭示了HPCs恶性转化中TNFα介导的炎症环境和YAP激活之间以 TNFR2-hnRNPK 为中心的分子机制。

　　另外，上海东方肝胆外科医院卫立辛研究员课题组还在Cell Death & Differentiation发表了题为Lipopolysaccharide induces the differentiation of hepatic progenitor cells into myofibroblasts constitutes the hepatocarcinogenesis-associated microenvironment的研究论文。卫立辛研究员和韩志鹏研究员为论文的共同通讯作者，博士研究生刘文婷、副研究员井莹莹和副主任技师高璐为共同第一作者。该研究发现炎症微环境中重要的促炎因子脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）可诱导HPCs向肌成纤维细胞分化从而促进肝癌炎症微环境的形成，在此基础上HPCs来源的肌成纤维细胞通过分泌IL-6和TNF-α，进一步诱导HPCs中Ras信号通路的激活和p53信号通路的失活从而最终促进HPCs的增殖和异常转化形成肿瘤。此外，该研究还在肝癌临床样本中验证了IL-6和TNF-α与HPCs的激活、肝纤维化水平与肝癌复发的相关性。该项研究的重要意义在于首次发现肝癌微环境中的肌成纤维细胞和肝癌细胞均可能来源于HPCs。HPCs源性肌成纤维细胞一方面参与了肝纤维化的形成，另一方面通过分泌炎症因子参与构成肿瘤微环境，促进HPCs的增殖和异常转化。LPS不仅参与诱导了肝脏慢性炎症微环境形成，同时在调控HPCs可塑性进而促进肝癌发生中也发挥了重要作用。

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3175

　　参考文献

　　1. Bello G, Vendemiale G, Bellanti F. Redox cell signaling and hepatic progenitor cells. Eur J Cell Biol 2018;97:546-56

　　2. Tummala KS, Brandt M, Teijeiro A, Grana O, Schwabe RF, Perna C, et al. Hepatocellular Carcinomas Originate Predominantly from Hepatocytes and Benign Lesions from Hepatic Progenitor Cells. Cell Rep 2017;19:584-600

　　3. Hou XJ, Ye F, Li XY, Liu WT, Jing YY, Han ZP, et al. Immune response involved in liver damage and the activation of hepatic progenitor cells during liver tumorigenesis. Cell Immunol 2018;326:52-9

　　4. Li XY, Yang X, Zhao QD, Han ZP, Liang L, Pan XR, et al. Lipopolysaccharide promotes tumorigenicity of hepatic progenitor cells 惊悚片 by promoting proliferation and blocking normal differentiation. Cancer Lett 2017;386:35-46

　　5. Li XF, Chen C, Xiang DM, Qu L, Sun W, Lu XY, et al. Chronic Inflammation-Elicited Liver Progenitor Cell Conversion to Liver Cancer Stem Cell With Clinical Significance. Hepatology 2017;66:1934-51.

　　6. Moroishi T, Hansen CG, Guan KL. The emerging roles of YAP and TAZ in cancer. Nat Rev Cancer 2015;15:73-9

　　7. Yimlamai D, Christodoulou C, Galli GG, Yanger K, Pepe-Mooney B, Gurung B, et al. Hippo pathway activity influences liver cell fate. Cell 2014;157:1324-38

　　8. Geuens T, Bouhy D, Timmerman V. The hnRNP family: insights into their role in health and disease. Hum Genet 2016;135:851-67

　　9. Gallardo M, Hornbaker MJ, Zhang X, Hu P, Bueso-Ramos C, Post SM. Aberrant hnRNP K expression: All roads lead to cancer. Cell Cycle 2016;15:1552-7

　　10. Barboro P, Ferrari N, Balbi C. Emerging roles of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (hnRNP K) in cancer progression. Cancer Lett 2014;352:152-9

　　11. Feng J, Zhu R, Chang C, Yu L, Cao F, Zhu G, et al. CK19 and Glypican 3 Expression Profiling in the Prognostic Indication for Patients with HCC after Surgical Resection. PLoS One 2016;11:e0151501

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　　来源：BioArt

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