新冠又双叒阻断过年回家路！加强接种策略如何选？异源加强优势明显！

　　奥密克戎（Omicron）变异株在短时间内迅速传播已成为主要流行毒株，在上传到GISAID的405739个过去30天内采集的序列中，291600个序列为Omicron(71.9%)，113652个序列为Delta(28%)。

　　

　　图1. 截止2022年1月19日，各国SARS-CoV-2的变异株序列

　　国务院联防联控机制在1月15日新闻发布会上公布， 当前我国面临德尔塔和奥密克戎毒株输入疫情的双重挑战。天津发生的本土奥密克戎聚集性疫情已经波及到河南省安阳市和辽宁省大连市，广东珠海1月14日报告的感染者、广东中山1月13日报告的感染者、上海1月13日报告的感染者，这三个地方的基因测序均为奥密克戎变异株。又时逢春运，人员流动和聚集大幅增加，疫情防控形势严峻。

　　1. Omicron变异株传播更快，防控更难

　　英国是最早受到Omicron冲击的国家之一。在英国观察到的数据显示Omicron具有明显的传播优势。英国卫生安全局（UKHSA）公布的监测报告显示，与Delta变异株相比，Omicron变异株感染病例的增速明显更快（图2）。根据英国帝国理工学院的估算，Omicron变异株感染的倍增时间（doubling time）约为2天，明显短于Delta变异株（5.2天）。

　　

　　图2 不同变异株自报告第5例病例之后的累积病例数（截至2022年1月9日）

　　对确诊病例密接者的分析显示，与Delta变异株相比，Omicron变异株发生家庭内和家庭外传播的风险均有所升高，分别为Delta的1.42倍和2.63倍。

　　Omicron的传播优势也可能与其潜在免疫逃逸作用有关。据英国帝国理工学院估算，在发生过新冠病毒自然感染的人群中，Omicron变异株相关再感染的发生风险是Delta变异株的5.41倍。

　　2. Omicron变异株症状可能较轻

　　近期越来越多证据显示，Omicron变异株感染后症状可能较轻。一项中国香港大学开展的肺组织体外培养研究显示，在支气管中，感染后最初24小时内Omicron变异株复制速度是Delta变异株和原始株的70倍左右，感染后48小时差异缩小；而在肺组织中，Omicron变异株的复制效率比原始株低10倍以上，这些结果提示Omicron在感染后早期传播力较强，而对肺部的侵袭程度可能降低。

　　JAMA在12月30日发表的关于南非Omicron感染者临床表现的数据为这一观点提供了支持性证据：该研究比较了南非49个医院的Delta和Omicron流行高峰的感染者的临床表现。结果显示Omicron高峰中的感染者更年轻，并发症显著减少，出现急性呼吸系统症状患者比例减小，需要吸氧和呼吸机治疗的比例同样显著降低。在Delta高峰时期29.9%的患者进入ICU，而在Omicron高峰时期只有18.5%。Omicron感染者住院时间显著缩短（中位数3天vs 7天）。死亡率在Delta高峰中为29.1%，而Omicron高峰时期仅为2.7%。

　　尽管这是一个好消息，Omicron变异株感染后症状可能趋于减轻，但感染人数剧增仍可能造成医疗挤兑。WHO总干事谭德塞博士指出，即使Omicron导致的疾病严重程度减轻，大量病例也可能再次使缺乏准备的卫生系统不堪重负，各国必须采取有效措施来预防Omicron的传播。

　　3. 现有新冠疫苗 vs Omicron变异株：并非失效，免疫策略是关键

　　① 现有疫苗基础免疫程序对Omicron中和抗体水平明显降低

　　多项研究显示，与原始病毒株相比，现有疫苗对Omicron变异株的中和抗体滴度明显降低（表1），提示预防感染的效果可能受较大程度的影响。但由于存在细胞免疫，与预防轻症感染相比，疫苗预防重症和死亡效果的降低幅度可能较小。

　　

　　表1 不同疫苗针对Omicron变异株的抗体滴度变化

　　② 基础免疫程序对Omicron预防感染的有效率明显下降

　　与中和抗体滴度显著下降相对应的是，现有疫苗基础免疫程序对Omicron预防感染的有效率也明显下降，而且衰减更快。英国卫生安全局（UKHSA）2022年1月14日的技术简报报道， 2剂ChAdoX1-S，从最初的40-50%到第二剂接种20周以后接近零；而mRNA疫苗（BNT162b2或mRNA-1273）,预防Omicron感染有效率从65-70%下降到第二剂接种后20周的10%。面对奥密克戎，现有疫苗的基础免疫程序显然已经力不从心。

　　值得安慰的是，尽管预防感染的有效率明显降低，预防住院的有效率依然能在较长时间保持在60-70%左右。对南非医疗数据库不同时期数据的分析显示，与Delta流行期间相比，Omicron流行期间2剂BNT162b2疫苗接种后预防新冠住院的保护率从93%降至70% 。这一结果与英国公布的真实世界数据相似，后者显示2剂疫苗接种后2~24周，预防Omicron变异株相关住院的保护率为64%。然而，25周以后，有效率也下降至44%。

　　面对如此困局，加强接种作为一种最可行，最快速提高中和抗体水平，提升预防感染和住院有效率的方案，成为一种更为迫切的需求。

　　③ 加强免疫是提高Omicron中和抗体滴度水平的关键策略

　　研究显示BNT162b2等mRNA疫苗加强接种后可诱导强效体液免疫反应，在一定程度上可改善针对Omicron变异株中和抗体降低的问题。1月18日在Science发表的结果显示，第3剂BNT162b2疫苗接种后，针对Omicron变异株的中和抗体滴度水平与第2剂后相比升高23倍，与接种2剂后针对原始病毒株的抗体水平相当。

　　

　　图3 2剂和3剂BNT162b2接种后针对不同病毒株的中和抗体滴度

　　pVNT，假病毒中和试验。LOD，检测下限

　　此外还有多项临床研究支持上述结论。以色列研究者开展的一项医务工作者血清样本分析，接种第3剂BNT162b2后针对Omicron变异株的中和抗体平均几何滴度水平虽然低于Delta变异株（107.6 vs 430.5），但与第2剂接种后相比明显升高100倍（107.6 vs 1.11）。

　　另一项在美国医务工作者中开展的研究显示，接种第3剂mRNA疫苗后，针对各种病毒株的中和抗体滴度均明显升高，针对Omicron变异株的中和抗体滴度与第2剂接种后相比升高26倍（3179 vs 121）。研究者指出，这些数据提示mRNA疫苗加强免疫不仅提高了中和抗体滴度，而且拓宽了中和抗体应答的广度，尤其是针对Omicron变异株。

　　④ 应对Omicron，异源序贯加强显示出潜在优势

　　在以往多项研究中已证实，相对同源加强，异源序贯加强接种在全面提升免疫力方面具有一定优势。近期的研究也显示，在应对Omicron方面，异源加强接种同样更有优势。

　　多项研究结果提示异源加强可以显著提高中和抗体水平，以我国目前使用的新冠灭活疫苗为例。最近一项在多米尼加开展的研究显示，2剂灭活病毒疫苗后予以1剂BNT162b2疫苗异源加强可有效提高针对Omicron的中和抗体滴度，接受这种异源序贯加强方案接种的受试者中针对Omicron的中和抗体滴度水平是2剂BNT162b2接种者的1.4倍（图4）。作者认为，对既往使用两剂灭活疫苗免疫方案为主的国家来说，推行异源序贯加强作为一项未来战略以应对新兴病毒变异的影响尤其重要。

　　

　　图4 不同疫苗接种方案后针对Omicron变异株的中和抗体滴度

　　***，P<0.001；****，P<0.0001。

　　香港大学和香港中文大学发表的研究也显示了异源加强的潜在优势。针对Omicron变异株，接种3剂CoronaVac疫苗后中和抗体水平未达到保护阈值。在接种2剂BNT162b2或2剂CoronaVac疫苗后，第3剂接种BNT162b2在1个月后中和抗体提高至保护阈值以上（3剂BNT162b2：114.9，2剂CoronaVac+ 1剂BNT162b2：52.8）。这两项研究都提示这种异源加强方案可能是一种有效的应对Omicron的免疫策略。

　　我们知道中和抗体水平和对感染的保护率之间呈正相关，英国真实世界数据进一步证实了这一点。接种第2剂ChadOx1-S腺病毒载体疫苗后预防Omicron变异株感染的效果不佳，但在第3剂接种BNT162b2 或mRNA-1273 mRNA疫苗作为加强剂后，预防Omicron变异株感染的保护率达到65%-75%，与接种3剂mRNA疫苗的人群相当（65%-75%）。由此可见，异源加强在应对Omicron变异株感染方面具备潜在优势。

　　

　　图5 不同疫苗接种策略预防Omicron变异株有症状感染的保护率

　　4. 总结和展望

　　Omicron变异株具备明显的传播优势和潜在免疫逃逸特性。当前的证据显示，现有疫苗对Omicron变异株并非完全失效，积极推行加强接种可能是目前最切实可行而且有效的应对策略。以BNT162b2等mRNA疫苗作为加强免疫，可在一定程度上诱导针对Omicron变异株中和抗体，并提供预防感染的保护作用。在主要使用其他技术路线疫苗作为初始免疫的国家和地区，基于mRNA疫苗的异源序贯加强方案是一种合理选择。当然今后还需要进一步评估Omicron带来的疾病风险和加强免疫后的长期保护力。此外，备选策略-Omicron特定变异性疫苗的开发也已如火如荼的展开，这方面，新一代的疫苗技术的mRNA疫苗无疑也是更具技术优势的。我们与新型变异株Omicron的“战斗”才刚刚开始，疫苗武装和公卫防护一样都不能松懈！

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