上海交大联合国外团队发文：靶向结直肠癌新策略

　　原创 转网 转化医学网

　　本文为转化医学网原创，转载请注明出处

　　作者：Sophia

　　导读：尽管MAPK/MEK/ERK通路在结直肠癌（CRC）中普遍被激活，但MEK/ERK抑制剂在临床上显示出有限的效率。作为MAPK的下游靶标，ELK4被认为主要通过与SRF形成复合物起作用。ELK4是否可以作为潜在的治疗靶点尚不清楚，转录调控机制尚未得到系统分析。

　　10月2日，上海交通大学医学院新华医院杜鹏、刘辰莹研究团队与外国学者Ajay Goel合作在《Advanced Science》上发表题为“ELK4 Promotes Colorectal Cancer Progression by Activating the Neoangiogenic Factor LRG1 in a Noncanonical SP1/3-Dependent Manner”的研究论文，研究结果表明，ELK4与SP1和SP3合作，以SRF非依赖性方式转录调控LRG1以促进CRC肿瘤发生，将ELK4-SP1/SP3复合物确定为合理联合治疗的潜在靶点。

　　https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303378

　　研究背景

　　01

　　结直肠癌（CRC）是美国癌症相关死亡的第二大常见原因，也是第三大最常见的癌症。许多遗传和表观遗传改变导致转录组失调，这有助于CRC肿瘤发生和进展。对转录组失调的机制理解和对CRC中潜在关键失调转录因子的鉴定有助于开发新的有效靶向治疗方法，并将极大地有利于CRC患者的临床结果。

　　之前，我们揭示了LAMB3在CRC中的促肿瘤作用，并表明LAMB3的转录上调受ELK4调节，表明ELK4在CRC中的潜在致癌作用。然而，ELK4在CRC中的生物学功能和调节机制仍然未知。

　　富含亮氨酸的α-2-糖蛋白1（LRG1）是一种新发现的致病性血管生成调节因子，在包括CRC在内的各种癌症的肿瘤进展中也起着至关重要的作用。LRG1可直接与转化生长因子-β（TGF-β）附属受体内分泌蛋白结合，导致内皮细胞中促血管生成Smad1/5/8信号通路的激活和致病性血管生成。此外，在几种类型的癌中观察到LRG1的表达增加，包括胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌和胆道癌。在结直肠癌的发生和发展过程中，LRG1的过表达不仅诱导肿瘤血管生成，而且促进上皮到间充质的转化（EMT）和CRC细胞的增殖。尽管LRG1的过表达是各种癌症的一个突出特征，但其水平的失调仍然没有得到充分的了解。

　　ELK4促进结直肠癌体外和体内恶性生长和转移

　　02

　　为了探索ELK4在CRC中的潜在促肿瘤功能，我们生成了具有ELK4过表达或稳定敲低的HCT116和LoVo细胞。通过CCK8测定确定，ELK4的敲低显著损害了HCT116和LoVo细胞的增殖，而ELK4过表达促进了体外细胞增殖（图1A）。与体外测定结果一致，ELK4敲低抑制了体内肿瘤生长，如与对照组肿瘤相比，ELK4敲低异种移植肿瘤的大小和重量减小以及ELK4敲低异种移植肿瘤中Ki67阳性细胞数量减少（图1B）;相反，ELK4过表达促进体内肿瘤生长。

　　ELK4是体外CRC细胞增殖和迁移以及体内CRC肿瘤生长和转移所必需的。

　　此外，细胞迁移测定表明，ELK4过表达增强了HCT116细胞的迁移能力，而ELK4敲低则引起了相反的效果（图1C）。在LoVo细胞中观察到类似的结果（图S1F，支持信息）。接下来，为了探索ELK4在体内的促转移功能，我们建立了两种转移小鼠模型。在注射ELK4过表达细胞的小鼠中，苏木精和伊红（H&E）染色验证了肺和肝脏中肿瘤负荷的显著增加，这表明ELK4的过表达增强了CRC中的肿瘤转移（图1D）。

　　接下来，为了探索ELK4在CRC肿瘤发生中的致癌作用，我们建立了嘧啶甲烷-葡聚糖硫酸钠（AOM-DSS）诱导的野生型和Elk4?/?小鼠结直肠肿瘤发生的模型。我们发现，与野生型同窝小鼠相比，Elk4?/?小鼠在给予AOM-DSS后结肠肿瘤的数量和大小显著减少（图1E）。在Elk4?/?小鼠中肿瘤细胞的增殖也显著减少。如图1F所示，来源于Elk4?/?小鼠的类器官生长更慢，离体培养的尺寸更小，类器官数量减少，直径比野生型小鼠的类器官短。综上所述，这些数据表明ELK4的过表达可以促进CRC中的肿瘤生长和转移。

　　研究结论

　　03

　　总之，我们描述了ELK4促进CRC肿瘤发生和肿瘤进展的新机制（图7J）。ELK4与SP1和SP3合作，而不是SRF，转录调节LRG1等，以促进肿瘤血管生成、肿瘤生长和转移。特别是，血清刺激诱导ELK4的磷酸化，这促进了其与SP1和SP3的相互作用。靶向 ELK4-SP1/3 转录复合物联合 MEK/ERK 抑制剂和SP1抑制剂是一种有前途的CRC治疗策略。

　　参考资料：

　　https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303378

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

　　阅读原文