NB：首医霍丽蓉教授报道Nf1基因Q181X点突变致脑血管狭窄

　　　　Nf1基因Q181X点突变或导致脑血管狭窄

　　The Q181X Point Mutation in?Nf1?Induces Cerebral Vessel Stenosis

　　梁晨思1 ? 霍丽蓉1

　　1首都医科大学附属复兴医院中心实验室，北京100038，中国

　　第一作者：梁晨思

　　通讯作者：霍丽蓉

　　脑血管狭窄发病机制复杂，容易诱发脑卒中，然而临床上却难以实现精准治疗。该研究组前期在临床上发现1型神经纤维瘤（NF1）并发脑血管狭窄的家系。基因筛查显示该家族所有患者的病因为Nf1基因的共同终止突变位点（Q181X），并由此产生包含180个氨基酸的截短蛋白（NF1-180mut）。因此，该研究组提出后续问题：（1）该突变是否为脑血管狭窄的独立危险因素？（2）该蛋白对脑血管内皮细胞和平滑肌细胞有怎样的直接或间接作用？

　　首先，研究人员构建了Nf1-Q181X突变小鼠模型，并利用小动物磁共振血管造影(MRA)动态监测脑动脉血流改变。研究结果显示，在Nf1-Q181X小鼠的脑血管图像中，出现部分血管走形异常和血管空洞现象。

　　为了评估和比较实验组和对照组小鼠脑血管随时间的变化，量化两组小鼠之间的血管差异，研究人员参考了Kara F等人提出的视觉评估系统，根据MRA血管造影检测到的血流信号空洞数量和程度，对血管异常进行分级。14月龄后Nf1基因Q181X小鼠的血管已经出现Willis环和大脑中动脉处不同程度的血流变化，并且在机械性损伤动脉内膜厚21天后出现内膜明显增厚的病理特征。

　　进一步的体外细胞实验结果表明，NF1-180mut可以通过作用脑血管平滑肌细胞来影响或间接作用于脑血管内皮细胞，但是NF1-180mut基本不能通过脑血管内皮细胞来影响或间接作用于脑血管平滑肌细胞。

　　　　图1 WT和Nf1+/-小鼠颈动脉的MRA和组织学改变。A 14个月大的WT小鼠脑血管在11.7T核磁下3D-TOF的冠状（a）、矢状（b）和横向（c）MIP投影。a（1–17）中蓝色数字表示不同动脉。B?对照租小鼠(a)和实验组小鼠(b)脑血管变化评分图。红色框为不同严重程度的形态学变化，框外数字表示变化的严重程度。C?对照组和实验组小鼠在不同月龄时大脑中动脉和Willis圈血管变化评分（n = 4~5, * P D?无损伤（a,d）或损伤（b,c,e,f）后的对照组（a,b,c）和实验组（d,e,f）小鼠颈动脉H&E染色代表性图片。红色箭头表示新生内膜的边界。标尺代表100 μm。E 对照组和实验组小鼠颈动脉损伤后新生内膜面积。F 对照组和实验组小鼠颈动脉损伤后新生中膜面积。G 对照组和实验组小鼠颈动脉损伤截面的I/M比。H 对照组和实验组小鼠颈动脉损伤21天后颈动脉狭窄百分比（n = 5，* *P P

　　综上所述，基于该研究组前期在临床上发现的一个合并脑血管狭窄的家系，本研究通过影像学和组织病理学观察到Nf1基因Q181X突变模型小鼠脑血管的改变，并通过体外细胞实验初步获知该基因突变在诱发神经纤维瘤的同时参与血管狭窄发生的机制，实现该类有遗传背景的脑血管狭窄患者的精准预测。但是该点突变是否使血管壁正常修复机制失调，导致局部内膜增厚、管腔狭窄？其具体分子机制还未阐明有待后续进行深入探讨。

　　关键词：1型神经纤维瘤病；Nf1基因突变；脑血管狭窄