临床知识｜阿尔茨海默病痴呆的诊断与治疗

　　编者按

　　随着人口老龄化，痴呆已经成为老年人的常见病，其中阿尔茨海默病(AD)痴呆占60%～80%，是老年人失能和死亡的主要病因。AD的预防和治疗是世界性的问题，其首要的原因就是早期诊断困难。我国痴呆患病的人数占世界的1/4。为此，国际阿尔茨海默病协会(ADI)的正式成员—中国老年保健协会阿尔茨海默病分会(ADC)指南小组，为临床医生制定了AD痴呆诊疗循证指南。

　　阿尔茨海默病痴呆检查推荐

　　一、临床评估

　　1、综合认知评估

　　临床中常用的综合认知评估检查主要包括简易精神状态检查(MMSE)、蒙特利尔认知评估(MoCA)、安登布鲁克认知检查-修订版(ACE-R)。还有一些其他的认知测试：比如阿尔茨海默病评估量表-认知(ADAS-cog)及严重损害量表(SIB)，主要用于AD痴呆药物临床试验的结局评估。

　　中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)建议：MMSE检测痴呆的性能较高，对轻度认知障碍(MCI)有可接受的准确性。MoCA检出痴呆的敏感度高，特异度低，对MCI的性能中等。ACE-R检出痴呆和MCI的性能较高。

　　2、单领域认知评估

　　单领域认知评估主要从记忆、语言、视觉空间以及执行等四方面进行。其中，中文版故事延迟回忆(DSR)检出情景记忆障碍的性能高，优于所有即刻回忆和词语表延迟回忆测试[1]。中文版波士顿命名测试-30项(BNT-30)检出语言障碍的性能中等。画钟测试-复制图形(CDT-CG)检出视空间结构障碍的性能较高[2]，可以作为替代测试。中文版连线测试-B(TMT-B)检出执行功能障碍的性能较高。

　　3、行为评估

　　评估AD引起的行为障碍或精神行为症状最常用的量表有神经精神问卷(NPI)和神经精神问卷知情者版(NPI-Q)。对AD痴呆与额颞叶痴呆(FTD)有鉴别价值，可以替代使用[3]。

　　4、功能评估

　　评估AD引起的功能障碍或日常生活活动量表(ADL)包括工具性生活功能(IADL)和基础性生活功能(BADL)，对于早期AD痴呆的诊断更为敏感[4]。

　　二、脑影像检查

　　1、结构影像学

　　MRI头颅水平位和矢状位显影的结构性变化有助于排除非AD病因，主要包括血管性痴呆(VaD)的脑血管病证据、FTD的额颞叶萎缩、皮质基底节变性的不对称额顶叶萎缩、进行性核上麻痹的中脑"蜂鸟征"以及多系统萎缩的脑干"十字征"[5]。

　　2、功能影像学

　　Aβ-PET、Tau-PET负荷增加或者FDG-PET代谢降低，定义AD痴呆的性能较高。当常规检查不能明确AD痴呆诊断时，建议进行PET生物标志物检查，但PET显影在视觉读取上都存在主观性，各项研究使用的诊断阈值之间也有差异。

　　三、实验室检查

　　1、脑脊液检查

　　欧洲AD生物标志物标准化共识已将脑脊液生物标志物推荐为早发型痴呆、前驱期或非典型AD患者的常规临床检查。当常规检查不能明确AD痴呆诊断时，建议进行脑脊液生物标志物检查。虽然脑脊液神经丝轻链蛋白(NfL)水平和NfL/Aβ42比值对AD也有一定的诊断价值，但NfL是神经轴突损伤的一种生物标志物，与Tau一样反映了神经变性的独特病理生理机制，支持其作为非典型/快速进行型神经变性痴呆鉴别诊断的快速筛选生物标志物[6]。

　　2、血液检查

　　当常规检查不能明确AD痴呆诊断时，建议进行血浆生物标志物检查。此外，做出AD临床诊断时，还需对潜在的可治疗的认知障碍危险因素进行医学评估。包括血清维生素B12、叶酸和同型半胱氨酸、促甲状腺素和游离甲状腺素(T4)水平以及梅毒螺旋体和艾滋病血清学变化等。

　　3、基因测序

　　致病基因AD患者中约1%携带一种致病基因突变(APP、PSEN1或PSEN2)。通常在65岁之前(最早可在30岁之前)发病，其家庭成员有50%的概率携带一种突变基因，其中携带APP或PSEN1基因突变的人患AD的概率为100%，携带PSEN2基因突变的人患AD的概率为95%[7]。如果携带另一种致病基因突变(C9ORF72、MAPT和GRN)，可解释80%常染色体显性遗传性FTD，则可用于与早发型AD的鉴别诊断[8]。

　　易感基因AD患者中约58%携带至少1个APOEε4等位基因。通常在65岁之后发病，年龄在55～70岁的女性ε3/ε4基因表型携带者，患AD的风险高于男性[9]。携带1个或2个ε4的AD患者，枕叶皮质脑淀粉样血管病较其他脑区更严重[10]。有助于预测家族性AD的风险和脑淀粉样血管病的严重程度。

　　阿尔茨海默病痴呆诊断推荐

　　一、AD痴呆临床诊断标准

　　1、AD痴呆临床诊断的“核心标准”(NIA-AA)

　　该标准以病史和检查证实的认知或行为症状为依据，除符合痴呆诊断外，应具备：(1)隐匿起病；(2)报告或观察有明确的认知恶化病史；(3)病史和检查证实早期和显著的认知损害具有以下之一：遗忘症状和非遗忘症状；(4)符合排除标准。如有认知衰退的病史记录，或携带一种致病性AD基因突变(APP、PSEN1或PSEN2)，则可增加AD痴呆临床诊断的确定性[11]。对于很可能和可能AD痴呆的临床诊断准确性高，具有广泛适用性。

　　2、AD所致重度神经认知障碍临床诊断标准(DSM-5)

　　该标准要求符合重度神经认知障碍，如果具备下列之一且起病隐袭，至少2个认知领域逐渐进展的损害者，诊断为可能的AD：来自家族史或遗传基因检测的AD致病基因突变证据，或存在记忆和至少其他一项认知领域损害的明确证据[12]。因此，更适用于家族性和典型AD痴呆的临床诊断。

　　3、AD诊断的研究标准(IWG-2)

　　该标准可用于典型AD和早发型痴呆、前驱期或非典型AD的临床诊断，"临床症状+生物标志物"的诊断模式有助于提高AD痴呆临床诊断的确定性水平。

　　二、生物学定义标准

　　AD生物学定义的研究框架(NIA-AA)将AD诊断从生前的临床综合征定义(症状/体征)推进到生物学定义，即AT(N)系统[13]。AD或MCI患者中大约3/4的生物标志物水平与NIA-AA研究框架对AD或AD病理变化的定义一致，异常生物标志物的增加与某些认知指标的下降率增加也相关[14]。因此，AD生物学定义有助于诊断早发型痴呆、前驱期或非典型AD。

　　

　　三、症状分期标准

　　AD症状分期有助于对痴呆严重程度的判断和治疗的选择。数字分期包含所有AD生物标志物，其中，数字越大，则表示病情越重。当需要判断AD所处阶段和严重程度时，可以采用症状分期的数字(表2)加生物标志物谱的字母(表1)组合方式来描述。如3a表示症状3期并具A+T-(N)-生物学特征，4c表示症状4期并具A+T+(N)+生物学特征。

　　

　　阿尔茨海默病痴呆治疗推荐

　　一、认知症状的治疗

　　1、胆碱酯酶抑制剂

　　胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)对轻中度AD痴呆认知、功能、总体有效，用于重度AD痴呆仍可获益，如多奈哌齐、卡巴拉丁、加兰他敏等。中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)建议：当一种ChEI初始药物缺乏满意的疗效或不耐受时，换用另一种ChEI，则可以获得与初始药物相似的效果。

　　2、谷氨酸受体拮抗剂

　　对中重度AD痴呆的认知和总体有轻微疗效，中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)建议：联合胆碱酯酶抑制剂治疗中重度AD痴呆的认知、总体、行为有协同效应。

　　二、精神行为症状的治疗

　　1、非典型抗精神病药

　　非典型抗精神病药可缓解AD引起的精神和行为症状，然而，有精神症状或躁动/攻击行为的AD患者接受任何一种非典型抗精神病药2周以上，会加重认知损害。因此，中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)建议：使用时应遵循单药、小剂量滴定、短期原则，并监测认知变化[15]。

　　2、5-羟色胺类药

　　5-羟色胺类药中的选择性5-羟色胺受体激动剂对AD痴呆的精神症状有短期效益。中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)建议：34 mg/d治疗AD痴呆6周，幻觉和妄想缓解，耐受性可接受，对认知无负面影响，但至12周则效益消失[16]。

　　三、中医药治疗

　　中医药治疗AD痴呆符合AD进展期间的证候演变规律，显示了一定的证候关联效应。据此提出的"早期补肾为主并贯穿全程，中期化痰活血泻火，晚期解毒固脱"的序贯疗法。经临床研究初步证明，联合常规西药(表3)治疗AD痴呆(n＝344)有协同增效作用，可以改善认知和行为至少1年，2年认知改善率比单纯西药提高25.64%，恶化率降低48.71%，早期获益大于中晚期[17]。

　　

　　中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)建议：中医药治疗AD痴呆可根据临床分期，通过辨证施治进行个体化治疗。序贯疗法加常规西药对AD痴呆认知和行为有协同效益。

　　参考文献：

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