2015 盘点：凝练 9 大类降糖药心血管安全性

　　2 型糖尿病是一种进展性疾病，随着病程延长，通常需要多种降糖药联合才能使血糖达标。而且研究显示 2 型糖尿病心脏病和卒中的发生风险较正常人增加 2～3 倍，因此治疗时应选择不增加甚至能降低心血管风险、减少心血管发病率和死亡率的降糖药。

　　近期意大利临床生理学研究所 Ferrannini 教授和美国德克萨斯大学 DeFronzo 教授联合在 European Heart Journal 杂志上在线发表了一篇文章，详细介绍了降糖药对已确定的心血管危险因素的影响和心血管结局的长期研究结果。

　　2 型糖尿病与动脉粥样硬化性心血管疾病

　　大血管并发症是 2 型糖尿病的主要死因，80% 为心肌梗塞和卒中所致。研究显示 2 型糖尿病主要动脉粥样硬化事件的发生率和再发率均明显增加，加利福尼亚州一项基于人群健康的大型研究显示与正常人相比，糖尿病患者从低心血管风险转为高心血管风险提前了 14.6 年。

　　心血管危险因素包括高血压、血脂异常（低 HDL-C、高甘油三酯、小而密的 LDL 微粒）、肥胖（尤其内脏）、体力活动缺乏、亚临床炎症和内皮功能紊乱，统称为代谢或胰岛素抵抗综合征。然而，由于胰岛素抵抗不能直接测量以及统计混淆不能完全控制，使得许多研究中胰岛素抵抗对心血管事件的影响结果不一。

　　最近一项全球性的研究显示心血管疾病死亡的主要原因与四个可调控的心血管代谢危险因素有关，它们分别是高血糖、高血压、高体重指数（BMI）、高胆固醇血症。

　　降糖药物

　　1. 二甲双胍

　　总结：二甲双胍是全球处方最多的口服降糖药，其安全性众所周知。现有的证据表明二甲双胍对 2 型糖尿病患者无心血管系统的不良影响，正因为二甲双胍可以改善一些心血管危险因素，所以它可能降低心血管疾病的发病率和死亡率。

　　UKPDS 显示心血管风险较低的新诊断肥胖 2 型糖尿病使用二甲双胍后，心肌梗塞、冠心病死亡、全因死亡率分别降低 39%、50% 和 36%。Hong 等报道的一项前瞻性研究结果发现二甲双胍组复合终点事件（心血管死亡、任何原因死亡、心肌梗塞、非致死性卒中和动脉血管重塑）明显降低。

　　两项回顾性分析也显示不论有无心衰，糖尿病合并冠脉疾病使用二甲双胍可提高生存率，并且是独立于血糖控制的。目前两项正在进行的研究，分别为 CABG 和 GIPS-III 研究，将有助于确定二甲双胍能否缩小梗塞面积和改善缺血再灌注损伤后的左室功能。

　　关于二甲双胍对心血管疾病标志物的影响，一些研究均显示二甲双胍能延缓颈动脉内-中膜厚度（C-IMT）的进展。然而 CAMERA 研究发现二甲双胍并未影响 C-IMT 的进展，考虑受试者使用了他汀类药物，可能干扰了观察结果。近期进行的 C-IMT 研究将排除他汀类药物的影响，以期获得二甲双胍的抗动脉粥样硬化作用。

　　2. 磺脲类

　　总结：目前尚不能明确磺脲类是否增加心血管风险。由于格列本脲干扰缺血预处理，频繁发生低血糖，选择磺脲类时应避免使用。

　　体外研究证实磺脲类不能改善心血管危险因素，体重增加和易发生低血糖反应反而增加了心血管风险。ADVANCE 研究显示严重低血糖显著增加主要大血管事件和心血管死亡率。其它回顾性和前瞻性研究均确认磺脲类能增加 2 型糖尿病的心血管风险，尤其是格列本脲。

　　然而，UKPDS、ADVANCE 和 ACCORD 研究均未证实磺脲类能增加 2 型糖尿病患者的心血管疾病发病率或死亡率，最近的荟萃分析也得出了矛盾的结果，正在进行中的 CAROLINA 研究将试图解决这种争论，但已报道的结果显示磺脲类联合二甲双胍可以增加心血管风险，使问题更加复杂。

　　3. 格列奈类

　　总结：瑞格列奈和那格列奈是短效的胰岛素促泌剂，与磺脲类相比较少发生低血糖和体重增加。两者对经典的心血管危险因素无影响，尽管有报道称瑞格列奈降低 LP(a)（脂蛋白）水平。

　　一项观察期为 30 天的研究发现与格列本脲或格列齐特相比，瑞格列奈未增加 2 型糖尿病合并缺血性心脏病患者的心血管事件或死亡率。

　　4. 噻唑烷二酮类（TZDs）

　　TZDs 包括罗格列酮和吡格列酮，两者能改善多种心血管危险因素，尤其是吡格列酮。但 Schernthaner 和 Chilton 发表的一篇综述显示罗格列酮导致心血管事件的危险比始终﹥1.0，而最近美国食品药品管理局重新检查了 RECORD 研究结果，并得出罗格列酮未增加总体心血管风险的结论。

　　吡格列酮研究显示能改善舒张期功能障碍，增加心肌胰岛素敏感性，并对左室功能无影响。PROactive 研究观察到使用吡格列酮后，HDL-C、血压和 HbA1C 得到了改善，而严重充血性心衰的发生率增加，尽管心衰患者未增加全因死亡率；其中有心梗或卒中史的亚组再发的可能性分别降低了 16% 和 47%。另一项综合了所有已发表的吡格列酮研究的荟萃分析证实心血管事件降低了 25%。

　　除了 PROactive 研究，PERISCOPE 和 CHICAGO 研究也证实吡格列酮能延缓颈动脉内-中膜厚度的进展。英国的一项回顾性研究显示与二甲双胍相比，吡格列酮使全因死亡率下降了 31%-39%。

　　总而言之，吡格列酮能延缓动脉粥样硬化的进展和减少心血管事件的发生。

　　5. 二肽基肽酶-4 抑制剂（DPP4i）

　　临床研究证实 DPP4i 对体重、血压、LDL-C、HDL-C 和甘油三酯无影响，总胆固醇、餐后血脂有轻微的下降。动物研究也显示 DPP4i 能减轻缺血-再灌注损伤，并据报道西格列汀能降低 C 反应蛋白和改善内皮功能紊乱。

　　所有 DPP4i 的荟萃分析均发现心血管事件的显著下降，然而这些研究都不是专门针对 DPP4i 对心血管疾病发生率的影响设计的。目前两项观察心血管结局的大型前瞻性研究结果已发布，分别为 SAVOR-TIMI 研究和 EXAMINE 研究，结果显示 DPP4i 组和安慰剂组不管是主要终点还是次级终点 事件发生率均无统计学差异。然而一个意想不到的结果显示沙格列汀致充血性心衰住院率明显增加，原因不明。

　　SAVOR-TIMI 和 EXAMINE 研究的缺陷在于随访期短、两组间 HbA1c 差异小、患者服用他汀类、抗血小板和降压药，都可能干扰研究结果。现正进行的 TECOS 和 CAROLINA 研究将有助于阐明 DPP4i 抵抗心血管事件的可能性。

　　6. 胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RAs）

　　GLP-1RAs 可以改善多种心血管危险因素，如体重、血压、内皮功能紊乱、总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯、C 反应蛋白等。动物研究发现其具有心血管保护性，包括减少梗塞面积、提高左室输出量、逆转心肌壁增厚等。

　　几项小型研究证实 GLP-1 能改善充血性心衰患者的左心室射血分数、最大通气氧耗量和 6 分钟步行距离。其它几项研究也显示 GLP-1 灌注能减轻冠脉疾病患者冠脉闭塞时的缺血性左室功能障碍和心肌顿抑，增加左心室射血分数和梗塞带相关的室壁运动。

　　来自利拉鲁肽临床发展项目 II/III 期研究的荟萃分析显示与其它对照药物比较，利拉鲁肽引起主要心血管不良事件的危险比为 0.7。LifeLink 数据库的一项回顾性分析得出与其它降糖药相比，使用艾塞那肽 3 月后引起心血管事件、心血管相关住院率、全因住院率的危险比均较低。

　　目前正进行的长期、大型的前瞻性研究试图评估 GLP-1RAs 对高危人群的心血管结局影响，将会给出肯定的答案，结果于 2015 年底及以后陆续发布（见表 1）。

　　表 1. ?关于 2 型糖尿病心血管结局的研究汇总

　　7. 钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（SGLT2i）

　　SGLT2i 是一种新型的口服降糖药，影响多种心血管危险因素，引起血压下降、减重、LDL-C 和 HDL-C 轻微升高、甘油三酯轻微降低和血尿酸降低。一项达格列净 II/III 期临床试验显示与对照组相比，达格列净引起不稳定型心绞痛患者的主要心血管不良事件和住院率的复合终点危险比为 0.82。

　　8. α-糖苷酶抑制剂（AGIs）

　　AGIs 能降低餐后甘油三酯，对空腹甘油三酯、LDL-C 和 HDL-C 的影响结果不明，不影响 2 型糖尿病的血压和体重。目前尚无阿卡波糖对心血管影响的长期研究，STOP-NIDDM 研究纳入了 1429 名糖耐量异常的受试者，随机分为阿卡波糖组和安慰剂组，随访期为 3 年，结果显示阿卡波糖组的大血管并发症相对风险下降约 47%，然而由于发生大血管并发症的样本量小，无法得出阿卡波糖具有心血管保护性的结局。ISRCTN 研究正评估阿卡波糖对于冠心病合并糖耐量异常患者心血管的影响，结果拭目以待。

　　9. 胰岛素

　　ORIGIN 研究发现有心血管事件史或高心血管风险的初发 2 型糖尿病使用胰岛素后，未导致大血管事件的下降；UKPDS 研究也显示使用胰岛素并未增加心血管疾病的发生率。然而许多回顾性或病例对照研究报道使用胰岛素的患者有较高的心血管疾病患病率，动物活体研究更是提供了胰岛素致动脉粥样硬化可能性的证据。

　　从临床角度看，许多横断面的回顾性研究可以解释胰岛素和动脉粥样硬化性心血管疾病存在正相关的假设是合理的。同时，又必须考虑到 UKPDS 和 ORIGIN 的证据，虽然不充分，但未显示胰岛素增加动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。此外保守的观点认为外源性胰岛素促动脉粥样硬化的潜力可能被其降糖带来的获益所抵消，因而胰岛素对于心血管结局的影响存在着不可预测的变化。

　　综上所述，降糖药对心血管疾病的预防依据仍有待长期大型的临床研究证实。临床医生在制定治疗策略时，应联合使用降糖效果最佳、低血糖反应最小、不增加体重的药物。