抑制肿瘤生长，南京医科大学发布胶质瘤治疗新策略

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　　作者：Rainbow

　　导读：铁死亡，一种由细胞膜上脂质过氧化物的有毒积累驱动的非凋亡形式的调控细胞死亡，已被广泛地涉及到包括癌症在内的许多疾病的病理生理过程中。

　　10月23日，南京医科大学研究学者在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“The E3 ligase TRIM26 suppresses ferroptosis through catalyzing K63-linked ubiquitination of GPX4 in glioma”的研究论文，研究结果揭示了GPX4经历TRIM26介导的K63链聚泛素化，这对抗了GPX4的K48链聚泛素化和降解。此外，PLK1依赖的TRIM26的S127磷酸化对于TRIM26和GPX4之间的相互作用至关重要。破坏PLK1-TRIM26-GPX4轴可以通过促进铁死亡来抑制胶质瘤的肿瘤发生，这为治疗胶质瘤提供了潜在的策略。

　　https://www.nature.com/articles/s41419-023-06222-z

　　研究背景

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　　GPX4是八种GPXs之一，通过解毒细胞脂质过氧化，作为铁死亡的核心调控因子。越来越多的证据表明，抑制GPX4介导的铁死亡是一种有前景的癌症治疗策略。尽管GPX4在铁死亡中的关键作用已经得到了充分的证实，但其转录后修饰（PTMs）的机制仍然理解不足。

　　TRIM26是TRIM家族蛋白质的一个成员，具有保守的RING结构域、B-box结构域和N-端的卷曲-卷曲基序的结构排列，这涉及到多种生物过程，包括先天免疫、细胞增殖和炎症反应。作为E3连接酶，TRIM26被报道可以催化其目标蛋白质的泛素化，如TAF7、TAB1、ZEB1、SOX2和PBX1。TRIM26的失调已被涉及到包括胶质瘤在内的几种癌症中，但其激活的分子机制仍有待探索。

　　泛素化是一个生物过程，其中泛素是共价组装的，它是最广泛研究的转录后修饰之一。它广泛地涉及到蛋白质-蛋白质相互作用、运输、蛋白质稳定化和酶活性的调控，从而控制了广泛的细胞过程。越来越多的证据表明，泛素系统酶通过调节铁死亡关键调控因子的泛素化和蛋白质稳定性，来调节癌细胞对铁死亡的敏感性。因此，对参与调控铁死亡的这一关键修饰的更全面理解，可能为癌症治疗提供新的见解。

　　TRIM26在胶质瘤细胞中抑制铁死亡

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　　为了确定TRIM26在胶质瘤中的作用，我们使用来自GEPIA 2（http://gepia2.cancer-pku.cn/#index）的RNA测序数据集评估了TRIM26的表达。我们发现，在胶质母细胞瘤（GBM）和低级别胶质瘤（LGG）中，TRIM26的mRNA水平高于正常脑组织（NB）。免疫印迹实验证实，与两个LGG细胞系（Sw1783和Hs683）相比，正常人星形胶质细胞（NHAs）中的TRIM26蛋白水平几乎无法检测到，并且在一系列GBM细胞系中显著升高。一致的是，免疫组化（IHC）实验证实了TRIM26表达与胶质瘤分级的正相关关系。这些结果表明TRIM26在胶质瘤中具有致癌作用。

　　鉴于TRIM26对GPX4的催化作用，我们有动力研究其在铁死亡中的作用。TRIM26敲低显著损害了T98G和U118细胞的存活能力，而这种效应在使用两种铁死亡抑制剂ferrostatin-1和liproxstatin-1处理后得到了很大程度的逆转。相反，TRIM26过表达逆转了由erastin和RSL3（两种铁死亡诱导剂）引起的细胞死亡。此外，在TRIM26敲低的肿瘤细胞中观察到细胞内MDA、4-HNE和ROS水平升高，而这些现象在GPX4的再表达后得到了逆转。相反地，类似于GPX4的过表达，TRIM26的过表达降低了细胞内MDA、4-HNE和ROS的水平。

　　在体内，TRIM26的敲低抑制了胶质母细胞瘤的颅内肿瘤生长，而GPX4的再表达则恢复了生长，从而改变了带瘤小鼠的总体生存率。综上所述，这些数据表明，TRIM26通过抑制GPX4而促进胶质瘤的肿瘤发生。

　　研究结果

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　　综上所述，研究结果揭示了GPX4经历TRIM26介导的K63链聚泛素化，这对抗了GPX4的K48链聚泛素化和降解。此外，PLK1依赖的TRIM26的S127磷酸化对于TRIM26和GPX4之间的相互作用至关重要。破坏PLK1-TRIM26-GPX4轴可以通过促进铁死亡来抑制胶质瘤的肿瘤发生，这为治疗胶质瘤提供了潜在的策略。

　　参考资料：

　　https://www.nature.com/articles/s41419-023-06222-z

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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