慢慢耗尽一个人的生命，这种“白色瘟疫”并未走远！

　　

　　今天是世界防治结核病日。对现在的大众来说，结核病更像是“熟悉的陌生人”，人们普遍认为它仅存在于偏远、落后的地区。

　　其实不然，引起结核病的病原体结核分枝杆菌非常古老，却依然强大。在新石器时代人的颈椎骨化石中，研究人员就发现了结核病的存在。

　　【注：新石器时代是考古学家设定的一个时间区段，大约从一万多年前开始，结束时间从距今5000多年至4000多年。】

　　由于患者大多脸色苍白，结核病被形象地称为“白色瘟疫”。直至现在，结核病仍是严重危害民众健康的全球性公共卫生问题。据世界卫生组织发布的《2022全球结核病报告》显示，2021年，全球新发结核病患者高达1060万人，有160万人死于结核病。我国是结核病高负担国家，结核病年发病数居全球第三位。

　　控制并最终消灭结核病是全球共同的责任。《联合国可持续发展目标2030》中提出，2030年要终止结核病的流行。世界卫生组织（who）也制定了目标计划：《终止结核病战略》中提出，到2030年，要使因结核病死亡人数较2015年减少90%，结核病发病率较2015年减少80%。

　　一个颇具挑战的事实是，目前世界范围内的进展速度还不够快。抗菌药物的研发速度，赶不上结核杆菌产生耐药性的速度。据上述世界卫生组织的报告显示，2021年耐药结核病（mdr/rr-tb）估算发病人数为45万例，较2020年增加了3%，首次逆转了2015年以来每年递减3%及以上的趋势。

　　这条漫长而艰辛的疾病终结之路，人类是如何一路走来的？如今这场万年阻击战到了关键阶段，我们又该如何破局、争取胜利？

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　　结核的前世今生

　　“结核君”的族群已经存在了将近15万年，与人类相伴相杀也有数千年，但是人类认识它们不过数百年。考古学证据表明，至少从新石器时代起，“结核君”就开始折磨欧亚大陆和非洲的史前人类了；公元前3000年的埃及木乃伊中，有脊柱结核存在的证据；中国马王堆汉墓出土的女尸，左肺存在结核钙化灶，这说明早在2000多年前，中国就已经存在结核病了。

　　

　　电子显微镜下的结核杆菌。

　　很多文献都有对结核病的记载。在古希腊，希波克拉底将它命名为phthisis；在拉丁文中，结核病被记作 cunsumptio。到19世纪，西方开始用consumption 来称呼结核病， consumption 直译为“消耗”，这与中文的“肺痨”有异曲同工之妙，非常形象地揭示了这种疾病慢慢耗尽一个人生命的特征。

　　1834年，德国医生约翰·卢卡斯·舍恩莱因（johann lukas sch?nlein）统一了疾病分类学，提出我们现在常用的“tuberculosis”来指代不同器官的“结核”，因为这类疾病虽然形式不同，却都会出现结核结节。

　　尽管如此，人类距离真正认识结核病还是差了很远，而且经常会把其他疾病误诊成肺结核。

　　【注：人们后来发现，结核病的元凶是结核分枝杆菌，它可以侵犯人体的任何部位，侵犯肺部就叫作肺结核，侵犯骨骼就叫作骨结核，侵犯淋巴结就叫作淋巴结结核。】

　　中世纪的欧洲曾遭受结核病的严重侵袭，但是记载中最常提及的是淋巴结结核，也叫瘰疬，而不是肺结核。

　　在没有特效药、抗生素和疫苗的年代，染上肺结核，就像今天得了癌症一样。为了治疗肺结核，人类想出了许多匪夷所思的“治疗”方法。最“神奇”的是在英国和法国出现过的一种疗法：国王的触摸。这种习俗始于12世纪，直至18世纪末才结束。

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　　“元凶”的发现

　　镜片大概是15世纪最重要的发明了：天文望远镜让人看得越来越远，显微镜让人看得越来越微小。1676年，安东尼·范·列文虎克（antonie van leeuwenhoek）用自制的显微镜观察到了细菌，不过那时他还没有意识到结核病是由细菌引起的。

　　这个任务由英国医生本杰明·马滕（benjamin marten）完成了。1720年，他提出结核病可能是由“极其微小的生物”引起的：“如果跟肺结核的患者睡同一张床，经常同吃同喝，跟患者亲密地近距离交谈，吸入患者肺里排出的气体，那么，就算是健康人也可能会感染结核病……但是，与患者偶尔交谈几句不足以得病。”马滕对流行病学的描述已经非常精准了，但这些还不足以揭露结核病的真正面目。

　　1865年，法国军医让–安托万· 维尔曼（jean-antoine villemin）从一名结核病死亡患者的结核空洞中取了少量黏液，然后将其接种给兔子，之后成功在兔子体内找到了结核结节，由此证明了结核病的传染性。奥地利医生、人类学家塔佩纳（tappeiner）则首次绘出了豚鼠吸入病毒、感染结核病的模型，阐明了肺结核的传染路径。

　　这些具有科学精神的工作，为进一步揭开“结核君”的神秘面纱打下了基础。

　　1882年，德国细菌学家罗伯特·科赫（ robert koch）发明了一种新的染色方法：抗酸染色法。这种染色方法可使隐身的结核杆菌在显微镜下暴露原形。

　　1882年3月24日，科赫在柏林生理学会上宣布，他发现了导致结核病的病原体。彼时，“结核君”被命名为“结节病毒”， 1883年才正式更名为结核分枝杆菌。这被分离出的第一株菌株，至今仍被收藏在英国伦敦皇家外科医学院的亨特博物馆。

　　结核分枝杆菌的发现，彻底改变了人类抗击结核病的历史，人类终于找到了结核病的病因。1890 年，科赫又提出用结核菌素治疗结核病，对结核病的控制做出了极大贡献。因此，他获得了 1905 年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　

　　罗伯特· 科赫 来源：《张文宏说传染》书中配图

　　为了纪念科赫的发现，世界卫生组织于 1995 年年底，将每年的3 月 24 日设立为“世界防治结核病日”。

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　　开启治愈之路

　　1854年，德国医生赫尔曼·布雷默（hermann brehmer）首次提出：“结核病患者可以被治愈。”

　　之所以提出这个观点，是因为他本人找到了亲测有效的办法：他曾经也是肺结核患者，然而，在去喜马拉雅山旅行回来之后，他的结核病竟然奇迹般地好了。布雷默由此总结道：新鲜的冷空气能够治疗肺结核。

　　他在德国小镇戈尔伯斯多夫建了一所疗养院，让结核病患者多晒太阳，多呼吸新鲜空气，并为其提供良好的营养条件。这的确帮助了很多结核病患者，在其疗养院中疗养的结核病患者，有一半以上重获健康。

　　

　　赫尔曼· 布雷默 来源：《张文宏说传染》书中配图

　　这是结核病治疗上的第一座里程碑。

　　这个方法得到了大力推广和借鉴，位于瑞士东部的小镇达沃斯就是一个著名的结核病患者疗养胜地。但是，依靠疗养院治疗结核病，本质上靠的还是病人自身的免疫力，再通过晒太阳来杀菌。同时，这样的治疗成本太高，不是普通人负担得起的。

　　在疗养院外面，还有数量庞大的结核病患者亟待治疗。

　　1930年的美国配置了超过600家疗养院， 84000个床位。即便如此，面对全美将近300万名结核病患者，也显得杯水车薪。能得到治疗的病人甚至不到5%。

　　英国医生爱德华·琴纳（edward jenner）天花疫苗的发明，给全世界科学家打开了一个思路：用低毒性的病原体感染人体，激发人体免疫系统，从而让人体对该病原体产生抗体。但是，天然获得的疫苗毒性一般比较大，很有可能导致本来为了免疫而接种，结果却变成了惹病上身的现象。

　　19世纪80年代，科学家巴斯德首先发明用减弱了毒力的细菌来预防疾病的方法。受此启发，德国科学家贝林研制出一种毒性小的人体杆菌，去治疗牲畜的结核病。这种大开脑洞的做法，让法国医生卡尔梅特（a. calmette）和兽医介朗（ c. guerin）意识到：既然可以用毒性小的杆菌治疗牲畜结核病，为什么不能将其用来治疗人的结核病呢？

　　【注：除人以外，结核病可侵害多种动物，已发现约有50种哺乳动物和25种禽类可感染该病。在家畜中，牛最易感，特别是奶牛。】

　　为了观察结核菌毒性改变的情况， 1907年，卡尔梅特和介朗开始培养一株从结核病牛乳汁内分离出来的致病力甚强的结核菌，进行减毒培育。 两位科学家前后花了14年，终于在1921 年研制成功。他们把制成的减毒活结核菌首次接种于婴儿身上。 到1952年， 共有1317名儿童接种疫苗，仅有6人死亡。人们为纪念这两位发明人，从他们的名字中各取一个字来命名这种新的救星。这就是大名鼎鼎的“卡介苗”。到1963年， 1.5亿人接种了卡介苗，只有4人死亡。

　　经过数十年的临床应用和流行病学观察，卡介苗于20世纪30年代开始在全球各地逐渐被推广应用。至今，接种卡介苗仍是预防结核病的主要手段，这被称为全球控制结核病发展史上的第二座里程碑。

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　　向人类发起新一轮挑战

　　人类在抗击结核病史上的第三座里程碑，就是链霉素的发现。

　　1947年，美国微生物学家赛尔曼· a. 瓦克斯曼（selman a. waksman）引入链霉素治疗结核病。随后，美国政府打响了“抗击结核病之战”。1946年、1950年和1951年，对氨基水杨酸、乙胺丁醇和异烟肼相继面世。结核病患者的数量开始迅速下降。结核病的成功治疗，也成为现代科学最好的广告。

　　到20世纪60年代，强大的抗结核病药物的出现，让人们一度相信人类可以凭借这些药物消灭结核病。抗生素、卡介苗和化疗药物的问世是人类与肺结核抗争史上里程碑式的胜利。以美国为例，1953—1984年，结核病病例以每年74%的速度下降。美国在20世纪80年代初甚至认为，到20世纪末，人类可以像消灭天花一样消灭结核病。因此，与结核病相关的公共卫生项目被终止，与该病药物和疫苗研制相关的生物医学研究，也不再获得高额资助。世界卫生组织也曾提出目标：希望到2000年，结核病不再成为威胁人类健康的主要病种。

　　然而近年来，结核病却大有卷土重来之势。

　　第一，肺结核找到了好帮手——艾滋病。艾滋病人感染肺结核的概率是正常人的30倍。随着艾滋病患者的增多，肺结核患者也与日俱增。

　　第二，肺结核在和人类的药物搏斗多年后，也产生了抗药性，这增加了肺结核防治的难度。结核报告病例数，在美国开始出现稳定而戏剧性的增长，结核病再次蔓延全球。更令人担忧的是，研究发现：一些新的结核分枝杆菌菌株，对一些主流治疗药物产生了耐药性。

　　目前对抗结核病最有效的两种药物是异烟肼和利福平，现在却出现同时对这两种药物具有耐药性的结核，它被称为耐多药结核。这意味着疗程将从原先的6个月延长到18—24个月，治愈率也从近100%下降到了60%或更低。

　　虽然细菌比病毒好对付得多，不过具体到结核病上，情况却有所变化。首先从结构上，结核分枝杆菌是一种细长的、略带弯曲的杆菌，专性需氧。细菌的细胞壁脂质含量较高，高到能影响营养物质的吸收，导致其生长速度非常缓慢。

　　因此，结核分枝杆菌感染的病程通常比较长。另外，它厚而臃肿的细胞壁脂质也像是结核的“铠甲”，可以限制水分的流失，让其获得极强的“抗旱”能力。由于脂质的疏水性，一般的消毒剂难以渗入。

　　在诊断治疗上，结核病的诊断常常存在困难，导致诊断的延后；而在特异性抗结核药物的治疗过程中，病人也可能出现各种不良反应，导致治疗的间断和失败。此外，结核分枝杆菌还能不断进化，对现有的常用抗结核药物产生耐药性而使药物失去作用。耐多药结核分枝杆菌绝对是结核菌家族里的一方恶霸，极大地增加了治疗的难度。

　　据报道，世界卫生组织2008年2月发表的报告称，全世界每年仍有170万人死于肺结核。报告中提到，耐药性肺结核已成为全球难治的传染病。

　　可见， 结核病向人类发起了新一轮的挑战。我们需要更有效的治疗耐多药结核的药物和方案，也需要更有效的结核疫苗，还需要强有力的公共卫生政策，从预防、诊断、治疗等多方面投入努力。

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　　如何取胜？

　　可以说，公众对结核病形成正确认知是有效防控的前提。北京市朝阳区疾病预防控制中心副主任魏云芳曾表示，只靠“国家队”的防治是远远不够的，需要形成全社会参与防治的氛围。“结核病可防可治”“需要规范治疗管理”“耐药结核病的顽固性及其风险”等知识需要被进一步普及。

　　在治疗方面，结核病领域已经有将近100年没有新的疫苗出现、将近50年没有新药问世。考虑到性价比很低的研发收益，不少欧美药物公司对结核病新药的研发提不起兴趣。

　　令人欣慰的是，仍有机构和研究者在坚持相关药物的研发，并取得了突破性进展。目前已经有两类新型抗结核药物贝达喹啉及德拉马尼分别在2016年和2018年在我国批准上市。2022年10月，我国第一个抗结核新药舒达吡啶也已进入临床iii期阶段。

　　同时，全球正在加速研发新型结核疫苗。据世界卫生组织统计，截至2019年，全球一共有14种在研新型结核疫苗，按照技术工艺主要可分为基因工程疫苗、亚单位疫苗、活疫苗等。

　　新的诊断标准对于结核病的防控同样重要。目前主流的结核病诊断方法主要有两种，即痰的细菌学检测和影像检测法。有专家表示，现有的检测方法存在诊断时间长、检出率低的局限，而新的诊断标准推荐了新诊断技术应用，将分子生物学诊断也作为病原学诊断的依据。北京市结核病研究所副所长张宗德认为，“这会极大地提高结核病早期诊断的阳性率、缩短诊断所需时间，减少社会传播，对结核病防控具有重大意义。”

　　尽管这场人类与结核病的缠斗仍未结束，以上多领域的进展，让我们离消灭结核病的目标又近了一步。坚持创新与合作、不断探索，是人类攻克痼疾的关键，这需要全世界共同努力。

　　*结核知识卡片

　　

　　参考文献：

　　“白色瘟疫”已走到十字路口|北京科协.2022.03.24

　　结核病万年阻击战，我们如何取胜？| 全球健康药物研发中心.2022.03.24

　　有关肺结核的五问五答|上海市公共卫生临床中心.2023.03.21

　　（综合 | 王乙雯 瞭望智库     本文由瞭望智库摘编自《张文宏说传染：补上这堂健康常识课》，中信出版集团2020年8月出版，作者张文宏。原文有删减，部分综合内容来源见文末参考资料。）

　　栏目主编：秦红

　　文字编辑：宋慧

　　本文作者：瞭望智库

　　题图来源：上观题图

　　图片编辑：雍凯