《科学》研究意外发现抑郁的新诱因，打开抗抑郁治疗的新大门

　　Via：Liubov Dronova

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　　作者 | Stacey DeLoye

　　翻译 | 孙宁远

　　审校 | 酷炫脑

　　朗读 | 胡恩

　　美工 | Jenny

　　编辑 | YJ

　　UF斯克里普斯生物医学创新与技术研究所的科学家们发现，一种常见的氨基酸——甘氨酸可以向大脑传递“减速”信号，这可能会导致某些人出现严重的抑郁、焦虑和其他情绪障碍。

　　该研究的通讯作者、神经科学家Kirill Martemyanov博士说，近期发表在《科学》杂志上的这一发现，提高了对重度抑郁症生物学原因的理解，并可能加速开发新的、更快起作用的药物来治疗这种难以治疗的情绪障碍。

　　Via：https://www.science.org/doi/10.1126/science.add7150

　　“大多数治疗抑郁症的药物就算有效也需要几周才能起效。我们需要新的、更好的选择，”朱庇特研究所神经科学系主任Martemyanov说。

　　重度抑郁症是世界上最紧迫的健康需求之一。近年来，它的数量激增，尤其是年轻人。随着抑郁症致残、自杀人数和医疗费用的攀升，美国疾病控制与预防中心2021年的一项研究显示，美国每年的经济负担为3260亿美元。

　　Martemyanov说，他和他的学生和博士后研究人员团队已经花了很多年的时间来研究这一发现。他们并没有着手寻找抑郁症的原因，更不用说可能的治疗途径了。相反，他们提出了一个基本的问题：脑细胞上的传感器是如何接收并向细胞传递信号的？Martemyanov猜测，这可能是理解视觉、疼痛、记忆、行为甚至更多功能的关键所在。“基础科学的发展令人惊讶。15年前，我们发现了我们感兴趣的蛋白质的结合伙伴，这使我们找到了这种新的受体，”Martemyanov说。“我们一直在解决这个问题。”

　　2018年，Martemyanov团队发现这种新的受体与压力诱发的抑郁症有关。如果老鼠缺乏这种名为GPR158的受体基因，那么它们对慢性压力的适应力就会惊人地强。他说，这为GPR158可能成为治疗靶点提供了强有力的证据。但是是什么结构发出了信号呢？

　　2021年，他的团队解决了GPR158的结构，取得了突破。他们所看到的让他们吃惊。GPR158受体看起来像一个带有隔间的显微镜钳——类似于他们在细菌中而不是人类细胞中看到的东西。

　　Via：Science, 2023, doi:10.1126/science.add7150

　　“在我们看到这个结构之前，我们完全搞错了目标，”Martemyanov说。“我们说，‘哇，这是一种氨基酸受体。因为只有20种氨基酸，所以我们马上进行了筛选，只有一个非常适合。就是这样。它是甘氨酸。”

　　这并不是唯一奇怪的事情。信号分子在细胞中不是激活剂，而是抑制剂。GPR158的末端连接到一个伙伴分子，当与甘氨酸结合时，这个分子会踩刹车而不是加速器。

　　“通常像GPR158这样的受体，被称为G蛋白偶联受体，会结合G蛋白。该受体与RGS蛋白结合，这是一种具有相反激活作用的蛋白质，”Martemyanov小组的博士后研究员，该研究的第一作者Thibaut Laboute博士说。

　　几十年来，科学家们一直在对细胞受体及其信号伙伴的作用进行分类。那些仍然没有已知信号的受体，如GPR158，被称为“孤儿受体”。Laboute说，这一发现意味着GPR158不再是一个孤儿受体。相反，研究小组将其重新命名为mGlyR，即“代谢型甘氨酸受体”的缩写。

　　“孤儿受体是一个挑战，因为你想弄清楚它是如何工作的，”Laboute说。“这一发现让我非常兴奋的是，它可能对人们的生活很重要。这就是我每天早上起床的动力。”

　　Laboute和Martemyanov在描述研究GPR158活性方法的专利申请中被列为发明人。Martemyanov是创业公司Blueshield Therapeutics的联合创始人，该公司致力于将GPR158作为药物靶点。甘氨酸本身是作为一种营养补充剂出售的，号称可以改善情绪。它是蛋白质的基本组成部分，有时以复杂的方式影响许多不同的细胞类型。在一些细胞中，它发送抑制信号，而在其他细胞类型中，它发送兴奋信号。一些研究将甘氨酸与侵袭性前列腺癌的生长联系起来。

　　Laboute说，需要更多的研究来了解身体如何维持mGlyR受体的正确平衡，以及脑细胞活动是如何受到影响的。他打算继续干下去。

　　“我们迫切需要新的抑郁症治疗方法，”Martemyanov说。“如果我们能针对这一问题采取一些具体措施，就有可能有所帮助。我们现在正在努力。”

　　Via：giphy

　　参考文献（点击滑动查看）

　　Thibaut Laboute, Stefano Zucca, Matthew Holcomb, Dipak N. Patil, Chris Garza, Brittany A. Wheatley, Raktim N. Roy, Stefano Forli, Kirill A. Martemyanov. Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR. Science, 2023; 379 (6639): 1352 DOI: 10.1126/science.add7150

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　　原标题：《《科学》研究意外发现抑郁的新诱因，打开抗抑郁治疗的新大门》

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