“新冠病毒”创新药最新研发进展追踪

　　原创 | 宋燕

　　

　　美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）扫描显微镜图像：橙色的部分就是引发新冠肺炎的冠状病毒

　　一起将2020年春天的我们都关在家里面的这个病毒，目前的研究进展到底怎么样？本文将对截止2020年2月18日的相关药物及临床试验进展情况进行分析。

　　全球研发进展概述

　　截止报告日期（2月18日），中国临床试验注册中心官网数据显示，针对2019-nCoV已有156临床试验申请记录。美国Clinicaltrials.gov官网数据显示，全球针对2019-nCoV共27个临床试验。

　　本文综合业界新闻，将已经明确开展的临床试验总结于下表中。

　　表1 全球针对2019-nCoV的临床在研品种临床试验进展

　　

　　说明：*Clinicaltrials官网临床状态虽显示为尚未招募，实际上Remdesivir临床试验的首批重症患者已于2月6日入组。考虑到疫情危急，实际上大部分针对2019-nCoV的临床试验注册并通过伦理审查后立即开始招募患者。

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　　数据来源：药渡咨询团队整理

　　如表所示，在临床在研治疗性药物或疗法（非辅助/支持疗法）中，包括2个创新药（Remdesivir和ASC09F）和1个创新疗法，其余均为已上市抗病毒药物扩展适应症。

　　在辅助疗法和支持疗法中，由于被2019-nCoV感染的危重患者的免疫系统会出现致命的细胞因子风暴现象，会进一步引起急性呼吸窘迫综合征甚至多器官衰竭，因此主要发挥抗炎作用的疗法如BDB001、间充质干细胞等成为必不可少的辅助/支持治疗用药。此外，还涉及一些辅助治疗药物，如缓解呼吸合并症的糖皮质激素、治疗脓毒合并症的PD-1抗体等。

　　同时，国内启动了多项针对新冠肺炎（COVID-19）的流行病学调查，以助力未来COVID-19的防治。

　　以下，我们将对上述创新药及创新疗法的研发进展进行分析。

　　Remdesivir临床进展

　　Remdesivir（瑞德西韦）是由吉利德研发的一种抗病毒药物，在前期的细胞和动物实验中均显示出对冠状病毒（如非典型性肺炎（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）有较好的抗病毒活性，国外已开展瑞德西韦针对埃博拉冠状病毒感染的临床II/III期试验。

　　近日，中国学者已证明Remdesivir在细胞水平上对2019-nCoV2019也有较好的活性。

　　目前，Remdesivir针对2019-nCoV开展了2项临床试验。分别针对轻中度感染患者（NCT04252664）和重度感染患者（NCT04257656）。

　　NCT04252664是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床III期研究，以评估Remdesivir（GS-5734）在2019-nCoV呼吸道疾病轻中度住院成人患者中的疗效和安全性。

　　试验计划招募受试者共计308名，随机分为治疗组和对照组。治疗组受试者收入静脉注射给予200 mg，之后每日维持剂量100 mg，持续给药九天。安慰剂组受试者给予相同剂量的安慰剂。

　　NCT04257656是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床III期研究，以评估Remdesivir（GS-5734）在2019-nCoV呼吸道疾病重度住院成人患者中的疗效和安全性。试验计划招募受试者共计452名。给药分组与给药剂量同NCT04252664。

　　两个临床试验的主要终点及次要终点见下表。

　　表2 Remdesivir临床试验主要终点及次要终点

　　

　　说明：上述治疗终点评估时间范围均不得超过28天。

　　数据来源：Clinicaltrials.gov

　　如表所示，NCT04252664主要终点为TTCR，其症状正常及缓解标准定义为：腋窝温度≤36.6°C或口腔温度≤37.2°C或直肠或鼓膜≤37.8°C；呼吸速率≤24次/分钟；氧饱和度 >94%室内空气；咳嗽缓解：轻微或消失。

　　NCT04257656主要终点为TTCI。其临床状态改善分为六类：

　　1）出院；

　　2）住院，不需要补充氧气；

　　3）住院，需要补充氧气，但不包括NIV/ HFNC（无创机械通气/高流量鼻插管）；

　　4）ICU/住院，需要进行NIV/ HFNC治疗；

　　5）ICU，需要ECMO和/或IMV（有创机械通气）；

　　6）死亡。

　　据2月6日新华社最新消息[1]显示，在中国科技部、国家卫健委、国家药监局等多部门支持下，Remdesivir已完成临床试验的注册审批工作，首批病例入组工作已就位。首批COVID-19重症患者2月6日起正式接受用药。

　　ASC09F临床进展

　　ASC09F为ASC09与ASC09/Ritonavir（利托那韦）组成的复方片。

　　ASC09（原研代码TMC-310911）是一种HIV蛋白酶抑制剂，现已完成用于治疗HIV感染的临床IIa期试验。TMC-310911最初由Tibotec（杨森子公司）研发，2013年4月，歌礼获得杨森授权，负责TMC-310911在中国市场的独家开发，生产和销售权。

　　2020年2月5日，歌礼药业宣布ASC09/Ritonavir（利托那韦）复方片（ASC09F）获武汉同济医院伦理委员会批准开展治疗2019-nCoV感染的临床研究（NCT04261270）[2]。

　　2月7日，由浙江大学医学院附属第一医院执行院长裘云庆团队发起的“比较ASC09/利托那韦复方片和洛匹那韦/利托那韦（克力芝）对于新型冠状病毒感染的肺炎确诊病例的疗效及安全性的随机、开放、多中心的临床试验”（NCT04261907）已获得浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会批准[3]。

　　英国“自然”杂志(NatureReviews Drug Discovery)于2020年2月10日发表的《Therapeuticoptions for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)》一文收录了ASC09F片和利托那韦用于治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究。

　　2月13日，歌礼制药发布公告[4]称，由重庆医科大学附属第二医院胡鹏教授团队发起的ASC09F片联合α-干扰素雾化治疗新型冠状病毒肺炎临床研究获重庆医科大学附属第二医院伦理委员会批准。

　　截至报告日期，ASC09F是唯一于武汉、浙江、重庆均进行试验的候选药物，这三个地区为中国受新型冠状病毒影响较为严重的地区。歌礼公司表示目前备有充足的ASC09及利托那韦的生产能力。

　　NCT04261270是一项随机、开放、对照的小样本临床III期研究，评估ASC09F+Oseltamivir和Ritonavir+Oseltamivir治疗2019-nCoV肺炎的疗效和安全性。试验中心为武汉同济医院。

　　试验计划招募患者共计60名，随机分为三组。ASC09F+Oseltamivir联合治疗组，Ritonavir+Oseltamivir联合治疗组，以及Oseltamivir单药治疗组。

　　ASC09F+Oseltamivir联合治疗组：患者每次口服一片ASC09F片（400mg），每日2次，持续14天；同时口服75 mg Oseltamivir片，每日一次。

　　Ritonavir+Oseltamivir联合治疗组：患者每次口服3片Ritonavir片（100 mg），每日2次，持续14天；同时口服75 mg Oseltamivir片，每日一次。

　　Oseltamivir单药治疗组：患者口服75 mg Oseltamivir片，每日一次。

　　主要终点：综合不良转归率（时间范围14天）。综合不良转归的定义为：血氧饱和度（SPO2）≤93%无吸氧；氧合指数（PaO2）/FiO2）≤300毫米汞柱；呼吸频率（RR）≥30 bpm无吸氧。

　　次要终点为临床缓解时间（时间范围28天），定义为：相关症状（发热、咳嗽、腹泻、肌痛、呼吸困难）减轻持续48小时；没有疾病进展的证据（如新呼吸困难，动脉血氧饱和度降低≥3%，RR≥30 bpm无吸氧)。

　　此外次要终点还包括：无发烧率、无咳嗽率、无呼吸困难率、不吸氧率、检测不到病毒RNA的比率（时间范围14天）；机械通气率、ICU住院率、以及CRP、ES、生化指标（CK、ALT、Mb）恢复率及时间（时间范围28天）。

　　NCT04261907是一项在浙江大学医学院附属第一医院进行的临床试验，共招募160名患者。分成两组：ASC09F（ASC09/Ritonavir复方）组和Lopinavir/Ritonavir复方组。

　　ASC09F组：患者每次口服一片ASC09F片（含300mg ASC09+100 mg Ritonavir），每日2次，持续14天。Lopinavir/Ritonavir复方组：患者每次口服2片（每片含200mg Lopinavir和50mg Ritonavir），每日2次，持续14天。两组均同时给与传统支持疗法。

　　试验主要/次要终点基本同武汉同济医院临床III期试验（NCT04261270）一致。

　　创新疗法：特免血浆（治愈患者自身抗体）

　　目前，中国生物集团从已经治愈的新冠肺炎康复者血液中提取了抗体，成功制备出用于临床治疗的特免血浆[5]。从临床病理发生过程看，大部分2019-nCoV肺炎患者经过治疗康复后，身体内会产生针对病毒的特异性抗体，可杀灭和清除2019-nCoV。目前在缺乏疫苗和特效治疗药物的前提下，采用这种特免血浆制品治疗新冠病毒感染是最为有效的方法，可大幅降低危重患者病死率。

　　新冠特免血浆制品是由康复者捐献的含高效价新冠病毒特异性抗体的血浆，经过病毒灭活处理，并对抗新冠病毒中和抗体、多重病原微生物检测后制备而成，用于新冠肺炎危重患者的治疗。

　　自2月8日起，在江夏区第一人民医院开展了3名危重患者的首期新冠特免血浆治疗。至目前，连同后续医院治疗的危重病人超过了10人[6]。临床治疗效果显示，患者接受治疗12至24小时后，实验室检测主要炎症指标明显下降，淋巴细胞比例上升，血氧饱和度、病毒载量等重点指标全面向好，临床体征和症状明显好转，危重患者有望脱离危险期。

　　受到上述利好消息影响，2月14日，多只血液制品上市公司股价大涨。

　　虽然“特免血浆”具有显著效果，但一个不容忽视的问题在于，受疫情影响，在血制品需求猛增的情况下，血制品上游的采浆却大有陷入停滞之势。为此，中国生物联合武汉血液中心发布倡议书，恳请新冠肺炎康复者朋友献出爱心捐献血浆，力所能及地帮助仍处于危难之中的其他患者。

　　然而，根据人民日报2月18日披露的最新数据显示，目前现存确诊57939例（累计确诊72530例），累计治愈患者只有12721人。因此，光靠治愈患者的血浆，显然是不够的，不仅如此，临床使用还要考虑到血型匹配。

　　结语

　　伴随着上述创新药临床研发，已上市药物也积极的参与到抗击2019-nCoV的临床试验中，这些药物包括：法匹拉韦、α-干扰素、阿比多尔、Oseltamivir、Lopinavir/ritonavir（复方）、Darunavir、Cobicistat、Hydroxychloroquine等。上述临床试验的主要终点基本一致，为考察临床症状缓解情况或缓解率。

　　由于目前针对2019-nCoV尚未获批特效药，α-干扰素、Lopinavir/ritonavir（复方）、利巴韦林已经被纳入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行）》第五版中。然而，磷酸氯喹、法匹拉韦、阿比多尔与达芦那韦均不在第五版中。中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟院士建议，应将阿比多尔和达芦那韦纳入第六版诊疗方案之中。

　　参考资料

　　[2] 凤凰网：歌礼制药-B(01672)ASC09复方片和利托那韦获武汉同济医院伦理委员会批准开展治疗新型冠状病毒感染的临床研究http://finance.ifeng.com/c/7tovbC3yque

　　[3]凤凰网：歌礼制药-B(01672)：公司目前备有充足的ASC09/利托那韦及利托那韦生产能力http://finance.ifeng.com/c/7trW8FWMnvT

　　[4]歌礼制药：ASC09复方片联合α-干扰素雾化治疗新冠肺炎临床研究获批准. http://hk.eastmoney.com/a/202002131382621877.html

　　[5]新冠病毒治愈患者抗体有效中国生物治疗性新冠特免血浆制品投入临床https://tech.sina.com.cn/roll/2020-02-13/doc-iimxxstf1230862.shtml

　　附表

　　附表 中国临床中心针对新冠的临床试验申请列表

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　（截止2020年2月18日）

　　数据来源：中国临床试验注册中心

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